中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)課程24

1、二十四章作用于血液及造血器官的藥物,主講:郝麗英,抗凝血藥:肝素、低分子量肝素、香豆素類(lèi)：雙香豆素、華法林、醋硝香豆素、枸櫞酸鈉?？寡“逅帲喊⑺酒チ?、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹啶、前列環(huán)素纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑、葡激酶。促凝血藥：維生素K、凝血酶?？关氀帲鸿F劑 、葉酸類(lèi)、維生素B12造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子：粒細(xì)胞集落刺激因子血容量擴(kuò)充劑：右旋糖酐。,一、 抗凝血藥,凝血過(guò)程,內(nèi)源性凝血系統(tǒng),外源性凝血系統(tǒng)

2、,凝血因子：12個(gè)，前激肽釋放酶（Pre-K）激肽釋放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或PF3）。,,肝素 heparin,〔來(lái)源和化學(xué)〕 存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，呈強(qiáng)酸性，帶有大量陰電荷，與其抗凝作用有關(guān)。 分子量5～30kDa，平均約12kDa?！搀w內(nèi)過(guò)程〕 高極性大分子，不易通過(guò)生物膜，口服不吸收，靜脈給藥。T1/2隨劑量增加而延長(zhǎng)。均勻分布于血漿、白細(xì)胞，能進(jìn)入胎盤(pán)

3、、乳汁。,〔藥理作用〕 1.抗凝作用 1）.體內(nèi)、體外均有抗凝作用 延長(zhǎng)凝血時(shí)間； 2）.肝素的生物活性依賴(lài)于AT-Ⅲ，AT-Ⅲ與凝血酶、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、Ka及纖維蛋白溶酶緩慢結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制其活性。肝素與AT-Ⅲ結(jié)合后，使其構(gòu)形改變，活性部位充分暴露，與凝血因子的反應(yīng)速度提高1000倍。,肝素通過(guò)AT-Ⅲ滅活因子Ⅱ、Ⅸa Ⅹa時(shí)，必須同時(shí)與AT-Ⅲ及因子結(jié)合；

4、 低分子量肝素滅活Ⅹa時(shí)，只需與AT-Ⅲ結(jié)合即可。,2.降血脂作用 釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。 3.抗炎作用 抑制白細(xì)胞游走、粘附、趨化。 4.抑制血管內(nèi)膜增生 5.抑制血小板聚集,〔應(yīng)用〕1.預(yù)防血栓形成和栓塞；2.心梗、腦梗、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的預(yù)防；3.各種原因所致的DIC 早期應(yīng)用4. 體外抗凝 心導(dǎo)管手術(shù)，血液透析等。,

5、〔不良反應(yīng)〕1.自發(fā)性出血 老年婦女、腎衰者易發(fā)生； 嚴(yán)重出血的特效解救藥：魚(yú)精蛋白。2.長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，短期脫發(fā)， 偶有過(guò)敏。3.禁用于出血素質(zhì)、肝腎功能低下、高血 壓者。,低分子量肝素 low-molecular-weight heparin,LMWH,分子量：5-6kDa 作用特性：選擇性對(duì)抗凝血因子Ⅹa活性，對(duì)其他因子影響小，只需與AT-Ⅲ結(jié)合。與肝素比較，優(yōu)點(diǎn)： 1)抗血栓作用比較強(qiáng)，

6、而抗凝血作用比較弱。 2)抗Ⅹa活性的t1/2長(zhǎng)，iV約12h，皮下注射約24h，生物利用度大；,3）對(duì)血小板聚集的影響小于肝素。 4）比較安全，不必為防止出血而經(jīng)常進(jìn)行劑量監(jiān)測(cè) 相同處：出血，血小板減少，過(guò)敏，禁忌證，過(guò)量解救藥。 常用制劑： 依諾肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗希肝素 fraxiparin,香豆素類(lèi) coumarins,華法林 warfarin 雙香豆素

7、 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol〔體內(nèi)過(guò)程〕 華法林：口服吸收完全，99%以上和血漿蛋白結(jié)合， t1/2 40h。 雙香豆素：口服吸收緩慢，不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合。,〔作用制劑〕拮抗Vit.K的作用 肝臟合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質(zhì)必須在氫醌型VK存在下，經(jīng)羧化酶作用，使谷氨酸的殘基?-羧化，上述凝血因子才能活化。 羧化反應(yīng)后，氫醌型VK轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)

8、氧型VK，環(huán)氧型VK再經(jīng)環(huán)氧還原酶作用，還原成氫醌型VK，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。 雙香豆素類(lèi)藥物抑制環(huán)氧還原酶，阻止VK的環(huán)氧型轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉?，打斷了VK的再利用影響凝血因子的活化，產(chǎn)生抗凝血作用。,〔作用特點(diǎn)〕 1.體外無(wú)抗凝作用 2.顯效慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。 對(duì)已經(jīng)具有活性的凝血因子無(wú)作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方顯效－顯效慢； 停藥后凝血因子的恢復(fù)正常水平需

9、時(shí)間－－作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。,〔應(yīng)用〕 防治血栓栓塞性疾病〔不良反應(yīng)〕 1.過(guò)量出血 2.皮膚壞死 3.致畸 影響胎兒骨骼發(fā)育〔藥物相互作用〕 1.增強(qiáng)其作用藥： 1)口服大量廣譜抗生素，抑制腸道細(xì)菌，使VK生成減少； 2)保泰松與血漿蛋白結(jié)合率高，將香豆素置換出來(lái)，游離型增多； 3)肝病時(shí)，由于凝血因子合成減少，也可增強(qiáng)其作用,2.減弱其作用藥 肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香

10、豆素的代謝。,枸櫞酸鈉－－體外抗凝劑,其酸根與Ca2+形成一種難以解離的可溶性絡(luò)合物，降低血中Ca2+，使凝血過(guò)程受阻。 輸血時(shí)作為抗凝劑，2.5%/10ml 放入100ml血中。,二、纖維蛋白溶解 fibrinolytics 血栓溶解藥（thrombolytics）,纖溶酶原（無(wú)活性）,纖溶酶（有活性）,纖維蛋白,纖維蛋白原,降解,降解,,Ⅻa、Ka等多種因子,,,,鏈激

11、酶 streptokinase 與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，并促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶→迅速水解血栓中纖維蛋白→血栓溶解。 治療血栓栓塞性疾病:iV治療A、V內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞，冠脈注射可使阻塞的冠脈再通，用于心梗早期治療。,不良反應(yīng)：出血，用對(duì)羧基芐胺對(duì)抗，也有藥熱、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。禁用于出血性疾病、新近創(chuàng)傷、消化道潰瘍、嚴(yán)重高血壓者。尿激酶 urokinase 可直接激

12、活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。應(yīng)用、禁忌同鏈激酶，無(wú)抗原性，不引起過(guò)敏反應(yīng)，可用于對(duì)鏈激酶過(guò)敏者。,阿尼普酶 anistreplase 是鏈激酶以1:1分子比例與人賴(lài)－纖溶酶原形成的復(fù)合物，第二代溶栓藥。阿尼普酶在體去酰基，酰基與纖溶酶原的活性中心成可逆性結(jié)合而被封閉，故失去活性。 特點(diǎn)：易進(jìn)入血塊與纖維蛋白結(jié)合。 用于急性心梗和其他血栓性疾病。 可引起長(zhǎng)時(shí)間血液低凝狀態(tài)。,

13、重組葡激酶 staphylokinase 從金黃色葡萄球菌中分離出來(lái)的一種能特異溶解血栓的酶類(lèi)物質(zhì)。現(xiàn)已能用DNA重組技術(shù)制得。與血栓中的纖溶酶原親和力較高，在血栓部位與纖溶酶原結(jié)合，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓。 用于急性心梗等血栓性疾病，不良反應(yīng)同鏈激酶。,組織型纖溶酶原激活劑 （tissuse plasminogen activator， t-PA） 激活內(nèi)源性纖溶酶原→纖溶

14、酶。t-PA在靠近纖維蛋白-纖溶酶原相結(jié)合的部位，通過(guò)其賴(lài)氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原→纖溶酶。比激活血循環(huán)中游離型纖溶酶快數(shù)百倍。對(duì)阻塞血管的再通率高于鏈激酶，出血并發(fā)癥也少，不良反應(yīng)小。 單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物（scu-PA）是第三代溶栓藥。,三、抗血小板藥,（一）抑制血小板代謝藥1. 環(huán)氧酶抑制藥 阿斯匹林[藥理作用和機(jī)制]: 使環(huán)加氧酶活性中心部位絲氨酸殘基發(fā)生不可逆

15、乙?；磻?yīng)而抑制環(huán)加氧酶的活性,減少TXA2合成,發(fā)揮抗血小板聚集作用。 小劑量特異性抑制血小板的環(huán)加氧酶,減少TXA2產(chǎn)生,抑制血小板聚集。 大劑量可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中的環(huán)加氧酶,減少PGI2合成,促進(jìn)血小板聚集和釋放反應(yīng)。,（二）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化藥物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌，選擇性及特異性干擾ADP介導(dǎo)的血小

16、板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。 主要用于腦中風(fēng)、心梗及外周血管栓塞性疾病的復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)常見(jiàn)惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。 氯吡格雷 clopidogrel,（三）凝血酶抑制藥 阿加曲斑 argatroban 與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制其蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和凝塊形成，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集和分泌作用，最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使溶解。安全范圍窄。過(guò)量無(wú)對(duì)抗劑，需監(jiān)

17、測(cè)部分凝血活酶時(shí)間。 水蛭素 hirudin 直接與凝血酶的催化點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，抑制其活性。 基因重組水蛭素 lepirudin 預(yù)防術(shù)后血栓形成，再阻塞，血液透析等。,（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥 ADP、凝血酶、TXA2等引起血小板聚集最終的共同通路是暴露血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體（GPⅡb/Ⅲa受體）。其配體有纖溶酶原、血管性血友病因子（von

18、Willebrand Factor，vWF）和內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。血小板之間借助這些配體聯(lián)結(jié)，形成聚集。 GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥阻礙血小板同上述配體聯(lián)結(jié)，從而抑制血小板聚集。,GPⅡb/Ⅲa受體單克隆抗體：阿昔單抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro） 非肽類(lèi)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥：Lamifiban、tirofiban、口服 xemilofiban、Fradariban、sibrafiban等。 抑

19、制血小板聚集作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少。試用于急性心梗、溶栓、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死的治療，效果較好。,四、促凝血藥維生素K K1 植物性食物中 K2腸道細(xì)菌和腐敗魚(yú)粉 K3 K4 參與肝臟合成凝血因子，是γ羧化酶的輔酶，使凝血因子具有活性，與Ca 結(jié)合再與血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進(jìn)行。,,脂溶性，需膽汁協(xié)助吸收,人工合成，水溶性，不需膽汁協(xié)助吸收,,K3 腦室內(nèi)注射有明顯鎮(zhèn)痛作用腦室內(nèi)注

20、射有明顯鎮(zhèn)痛作用，能被納洛酮拮抗，并與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用有交叉耐受現(xiàn)象。用于凝血酶原過(guò)低引起的出，預(yù)防長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥繼發(fā)的VK缺乏癥。凝血酶thrombin 直接作用于血液中纖維蛋白原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白而止血。促進(jìn)上皮細(xì)胞有絲分裂，加速創(chuàng)傷。,五、抗貧血藥不同病因引起的貧血有：1.缺鐵性貧血（iron deficiency anemia）治療措施是補(bǔ)充鐵劑。2.巨幼紅細(xì)胞貧血（megaloblastic anemia

21、）：治療措施是補(bǔ)充葉酸和維生素VB12。3.再生障礙性貧血（aplasti anemia）：骨髓造血功能減退或衰竭引起，無(wú)確實(shí)有效的藥物。,鐵劑 iron preparations 合成血紅素，再與珠蛋白結(jié)合形成血紅蛋白。用于缺鐵性貧血的治療。不良反應(yīng)有胃腸道刺激癥狀、便秘；小兒誤服1g以上可致急性中毒。葉酸 folic acid 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，是一碳單位的傳遞體，參與多種生化反應(yīng)。葉酸缺乏最明顯影響胸腺

22、嘧啶脫氧核苷酸合成，導(dǎo)致DNA合,成障礙，細(xì)胞有絲分裂減少，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血。 治療各種巨幼紅細(xì)胞貧血，以葉酸為主，輔以VB12。 葉酸對(duì)抗藥甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼紅細(xì)胞貧血需用甲酰四氫葉酸鈣治療。因這些藥抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸生成障礙。,對(duì)缺乏VB12所致的“惡性貧血”，葉酸只能糾正異常血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀，治療以VB12為主，葉酸為輔。VB12 細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘所必須，用于

23、惡性貧血和巨幼紅細(xì)胞貧血。也可輔助治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、白細(xì)胞減少癥、再障等疾病。,六、造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子紅細(xì)胞生成素erythropoietin，EPO EPO與紅系干細(xì)胞表面的EPO受體結(jié)合? 細(xì)胞內(nèi)磷酸化和[Ca2+]↑，促進(jìn)紅系干細(xì)胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放入血。 用于各種原因的貧血，尤慢性腎衰引起者，不良反應(yīng)少，主要有與紅細(xì)胞快速增加，血粘度增高有關(guān)的高血壓、血凝增強(qiáng)等。臨床用為重組人紅細(xì)胞生成

24、素(epoetin-a),粒細(xì)胞集落刺激因子 刺激粒細(xì)胞集落形成單位，促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟；刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋放；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化和吞噬功能。用于中性粒細(xì)胞缺乏癥。粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子 重組人GM-CSF沙格司亭 用于中性粒細(xì)胞缺乏癥。,七、血容量擴(kuò)充藥,高分子化合物，維持血液膠體滲透壓、體內(nèi)消除慢、無(wú)抗原性。臨床用于治療休克、輸液。,右旋糖酐 dextran 中分子量（7.5萬(wàn)） 右旋糖

25、酐70 低分子量（2～4萬(wàn)）右旋糖酐20、40 小分子量（1萬(wàn)） 右旋糖酐10,〔作用及應(yīng)用〕 1.擴(kuò)充血容量 提高血漿膠體滲透壓→吸收細(xì)胞外液的水分進(jìn)入血管→血容量↑； 2.阻止紅細(xì)胞、血小板聚集和纖維蛋白聚合→血液粘滯性↓； 3.抑制凝血因子Ⅱ →改善微循環(huán)。,分子量的多少?zèng)Q定作用時(shí)間的長(zhǎng)短，中分子量的右旋糖酐擴(kuò)血容量時(shí)間長(zhǎng)，低和小分子量的右旋糖酐其分子量較小，易從腎臟排出，作用時(shí)間短，用于改