中國醫(yī)科大學藥理學課程30

1、chapter30,胰島素與口服降糖藥,Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs,主講:郝麗英,糖尿病胰島素分泌絕對不足或相對不足,胰島素的生物效能降低,引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂的疾病。,一型（IDDM）： 胰島素依賴型,二型（NIDDM）：非胰島素依賴型,胰腺B細胞分泌的小分子蛋白質,藥用胰島素由豬、牛等的胰腺提取，可成為抗原引起過敏反應,第一節(jié) 胰島素,目前通過DNA重組技術人工合成胰島素，也可

2、將豬胰島素改造獲得人胰島素。,[ 體內過程 ],有速效、中效、長效、單組分胰島素制劑之分。,口服無效，注射給藥，皮下注射吸收快。,加入堿性蛋白質（如精蛋白、珠蛋白），提高其等電點，降低溶解度，使吸收緩慢，再加鋅使之穩(wěn)定，延長一次給藥的作用時間。,,,,,[ 藥理作用 ],糖代謝,脂肪代謝,蛋白質代謝,降血K+,加強心肌收縮力，減少腎血流,,,加速心肌、骨骼肌轉運葡萄糖入胞,促進肝臟等器官對葡萄糖的氧化與酵解,促進肝、肌肉等器官的糖原合成

3、,促進葡萄糖轉化為脂肪和氨基酸,抑制糖異生,,,,,,加速全身組織對葡萄糖的攝取和利用,減少血糖來源,,血糖,80~120mg%,食物,肝糖原,糖異生,氧化分解,糖原合成,轉變脂肪、氨基酸,,,,,,,,[ 藥理作用 ],糖代謝,脂肪代謝,蛋白質代謝,降血K+,加強心肌收縮力，減少腎血流,,[ 作用機制 ],,,,,[臨床應用],糖尿病,IDDM唯一有效的藥物,經飲食或口服降糖藥未能控制的NIDDM,發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病,合

4、并重度感染、高熱、妊娠及大手術,,,其他,胰島素與葡萄糖同用促進K+內流,高鉀血癥,糾正細胞內缺鉀,合用葡萄糖、胰島素和氯化鉀治療,心梗早期,[不良反應],低血糖反應：最常見和嚴重的反應,過敏反應：結構差異或者純度不夠,注射部位紅腫、脂肪萎縮,,,,胰島素抵抗,,急性抵抗,,體內拮抗胰島素的物質增多,胰島素與受體結合減少（PH下降）,,,,,血中大量脂肪酸和酮體妨礙葡萄糖的攝取和利用,慢性抵抗,受體前異常： 胰島素抗體與胰島素結合,受

5、體水平異常：胰島素受體數(shù)目減少,受體后異常：靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)及酶系統(tǒng)失常,第二節(jié) 口服降血糖藥,胰島素增敏藥 （Insulin sensitizer),磺酰脲類 （Sulfonylureas ),雙胍類 （Biguanides),,α-葡萄糖苷酶抑制劑 (Glucosidase inhibitor),胰島素增敏藥

6、,羅格列酮 (rosiglitazone),吡格列酮 (pioglitazone),顯著改善胰島B細胞功能,改善胰島素抵抗以及相關代謝紊亂,對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥有顯著療效,噻唑烷酮類：,（一）,[ 作用機制 ],競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ（PPARγ）,PPAR?在調控脂肪細胞分化和調控糖、脂肪、能量代謝等多種代謝中起著重要作用，與調節(jié)胰島素反應性基因轉錄有關。,[ 藥理作用 ],改善胰島素抵抗，降低高血糖,患

7、者空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸水平明顯降低,改善脂肪代謝紊亂,顯著降低NIDDM患者的甘油三酯。,對NIDDM血管并發(fā)癥的防治,抑制血小板聚集、炎癥反應和內皮細胞增生，抗動脈粥樣硬化。,改善胰島B細胞功能,增加胰腺胰島面積、密度和胰島中胰島素的含量，而對分泌本身無影響。,減少細胞死亡來阻止B細胞衰退。,,,甲苯磺丁脲,,,格列本脲(優(yōu)降糖）,第一代,第二代,（二）,磺酰脲類,苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺,,,,,,,,

8、,第一代: 甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,第二代: 格列本脲,格列吡嗪,第三代: 格列齊特,副作用大,幾乎不用,作用增加數(shù)十倍,副作用少,能改變血小板功能,血糖下降,肝對胰島素消除減慢,胰島素與靶組織結合能力,,刺激胰島素分泌,降低肝糖生成,[藥理作用及機制],,降血糖,Ca+2,K+通道關閉,K+,去極化,刺激胰島B細胞釋放胰島素,對水排泄的影響,對凝血功能的影響,使血小板粘附力減弱，刺激纖溶酶原的合成,格列苯脲、氯磺苯脲有抗利尿作用，

9、是由于促進ADH分泌和增強其作用的結果,,,[ 臨床應用 ],胰島功能尚存的NIDDM且單用飲食控制無效者,尿崩癥：只用氯磺丙脲,對胰島素有耐受的病人，減少胰島素用量,[ 不良反應 ],胃腸道反應：惡心、腹痛、腹瀉,過敏反應：皮疹,肝功能損壞、粒細胞減少,持久性低血糖反應：藥物過量引起,（三） 雙胍類,二甲雙胍（甲福明）,苯乙雙胍（苯乙福明）,[ 藥理作用 ],對無論有無胰島B細胞功能的糖尿病人均有降糖作用，對正常人則無。,[ 作用

10、機制 ],抑制腸壁細胞吸收葡萄糖,促進骨骼肌和脂肪等周圍組織攝取葡萄糖,抑制胰高血糖素釋放,[ 臨床應用 ],肥胖的NIDDM或飲食控制未成功的病人,輕癥糖尿病,動脈粥樣硬化（降低LDL、VLDL的水平）,,麥芽糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑,（四）,[作用機制],,麥芽糖酶,阿卡波糖 (Acarbose),伏格列波糖 (Voglibose),,在小腸刷狀緣競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，從而減少淀粉、糊精、雙糖的吸收。,不刺激胰島

11、素分泌，不產生低血糖。,抑制淀粉酶,抑制麥芽糖酶和蔗糖酶,[臨床應用],降低餐后血糖，治療各型糖尿病,[不良反應],細菌酵解產氣增加，產生多氣、腹痛、腹瀉等。,進食第一口食物后服用，限制單糖攝入,（五）其他類,瑞格列奈 （repalinide),促胰島素分泌藥，可以模仿胰島素的生理性分泌,[ 作用機制 ],與磺脲類相同,[ 臨床應用 ],二型糖尿病患者，適用于糖尿病腎病者,小 結,胰島素,臨床應用,藥理作用,口服降糖藥,胰島素增敏藥