糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識

1、1,內(nèi) 容,,,,T2DM合并CKD的診斷與分期,2,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,,,小結,4,2,慢性腎臟病(CKD)是嚴重威脅人類健康的常見慢性病，病因多種多樣，由糖尿病所引發(fā)的腎臟病稱為糖尿病腎臟病(DKD)。 T2DM常合并CKD，高血糖是CKD發(fā)展的主要原因之一，降糖治療至關重要。口服降糖藥作為臨床最常用的降糖手段，對于血糖控制具有重要意義。 近年來，T2DM合并CKD患者中口服降糖藥治療證據(jù)不斷豐富，國

2、外糖尿病及腎臟病權威指南規(guī)范了口服降糖藥的應用，但我國尚缺乏T2DM合并CKD用藥指南或共識。 為規(guī)范臨床用藥，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會組織國內(nèi)的內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科領域專家共同制定了本共識。,引 言,3,,我國糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者約9240萬，其中T2DM占90%以上。 糖尿病與CKD關系密切。糖尿病患者CKD發(fā)生風險較非糖尿病者增加2.6倍。近期全國CKD流行病學調查顯示，我國成年人中CKD患病率為10.8

3、%，據(jù)此估算18歲以上人群CKD患者人數(shù)約1.195億。 在發(fā)達國家，糖尿病已是導致CKD的主要病因，而且在發(fā)展中國家，糖尿病正逐漸成為CKD的主要致病原因。 美國流行病學調查顯示，年齡≥20歲的T2DM患者有39.7%合并CKD。對我國住院糖尿病患者的回顧性研究表明，33.6%的糖尿病患者合并腎臟并發(fā)癥。上海市區(qū)30歲以上T2DM患者CKD患病率可達63.9%。,4,GFR是評價腎臟功能的重要指標之一。 簡化MDR

4、D公式： GFR[ml/(min·1.73m2)] =186×{[Scr(μmol/L)/88.4]-1.154}×年齡-0.203×0.742(女性) 此方程已經(jīng)被美國CKD及透析臨床實踐(K／DOQI)指南推薦，廣泛應用于西方人群的GFR評估，但該方程的研究沒有包括黃種人。 我國估算腎小球濾過率(eGFR)課題協(xié)作組按照我國CKD人群特點，將

5、簡化MDRD方程中的系數(shù)進行適當修改，制定了適合我國CKD患者的GFR的評估公式。 GFR[ml/(min·1.73m2)] =175×{[Scr(μmol/L)/88.4]-1.234×年齡-0.179 ×0.79(女性),5,這是一個安卓手機APP，輸入血肌酐、性別和年齡即可計算腎小球濾過率。此軟件提供了兩個計算結果： 結果1是根據(jù)中國人發(fā)布的本地化MDRD公式計算得

6、出。 結果2是根據(jù)美國人發(fā)布的CKD-EPI公式計算得出。,6,,CKD是指腎臟結構或功能異常持續(xù)超過3個月，其診斷標準見表1。,表1 慢性腎臟病的診斷標準,7,8,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,選藥原則：T2DM合并CKD的理想降糖治療策略是在有效降糖的同時，不增加低血糖發(fā)生的風險，也應避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風險。 口服降糖藥的選擇應基于藥物的藥代動力學特征以及患者的腎功能水平綜合判斷。在使用某些低血糖風

7、險較大的口服降糖藥時需嚴格監(jiān)測血糖，確保隨機血糖>5 mmol/L以避免低血糖的發(fā)生。,9,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,血糖控制目標值：對T2DM合并CKD患者的血糖控制目標應遵循個體化原則，盡量避免低血糖的發(fā)生?！吨袊扇?型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識》建議對T2DM合并CKD患者的HbA1c可適當放寬控制在7%～9%，一方面避免血糖水平控制過低而出現(xiàn)低血糖，另一方面避免血糖水平過高而出現(xiàn)代謝異常及感染

8、。 當CKD導致紅細胞壽命縮短時，HbA1c檢側結果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。應監(jiān)側空腹及餐后血糖以更好地了解血糖控制情況。,10,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,口服降糖藥的選擇：口服降糖藥作為臨床最常用的降糖手段，對于T2DM合并CKD患者的血糖控制具有重要意義。 但口服降糖藥種類繁多，各類藥物的藥代動力學差異顯著，某些CKD患者對經(jīng)腎排泄藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除減

9、少，因而伴隨著不同程度的低血糖風險。 因此，必須充分了解各種藥物的藥代動力學特點，結合患者腎功能情況進行個體化選擇，確保在有效降糖的同時不增加低血糖風險。對于大多數(shù)藥物，當GFR低于60 ml/(min·1.73m2)時需酌情減量或停藥。,11,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（一）雙胍類：目前，國內(nèi)外指南均一致推薦二甲雙胍作為T2DM控制血糖的一線用藥，其主要藥理作用是通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低

10、血糖。二甲雙胍可使HbA1c降低1%～2%，并可減輕體重且不增加低血糖風險。 英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，二甲雙胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡風險。 二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，當腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸性酸中毒風險。二甲雙胍用于CKD 3a期患者時減量，當GFR<45ml/(min·1.73m2)停用。,12,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（二）

11、磺脲類：為胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過刺激胰島β細胞釋放胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖?；请孱愃幬锟山档虷bA1c 1%～2%，是目前國內(nèi)外指南中推薦的控制T2DM患者高血糖的主要用藥。第一代磺脲類藥物(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)的藥物原型及其活性代謝產(chǎn)物主要依賴腎臟排泄，在CKD患者應用時半衰期延長，低血糖風險明顯增加，因此禁用于該類患者，目前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。,13,,,T2DM合并CKD的口服降糖

12、藥選擇,3,在第二代磺脲類藥物中，格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產(chǎn)物約50%經(jīng)腎臟排泄，可在CKD患者體內(nèi)積聚，可能引起嚴重的低血糖，且持續(xù)時間超過24 h。格列本脲僅可用于CKD 1～2期的患者；3～5期禁用。 格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無降糖活性，雖然主要經(jīng)腎臟排泄，但低血糖風險小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于CKD 1～2期患者無需調整劑量；3期減量，4～5期禁用。格列齊特用于CKD 1～2期患者無需調整劑量；在3a期

13、減量，3b期用藥經(jīng)驗有限，需謹慎用藥；4～5期禁用。,14,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,格列美脲的代謝產(chǎn)物仍有降糖活性，其代謝產(chǎn)物及原型的60%經(jīng)腎臟排泄。格列美脲用于CKD1～2期患者無需調整劑量；3a期減量；3b～5期禁用。格列喹酮的代謝產(chǎn)物無降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能影響較小，但用于CKD患者的臨床證據(jù)有限，格列喹酮曾用于GFR 10～50 ml/(min·1.73m2)患者

14、，但試驗設計不盡完善)。格列喹酮可用于CKD 1～3期的患者且無需調整劑量；4期用藥經(jīng)驗有限，需謹慎用藥；5期禁用。,15,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（三）格列奈類：格列奈類降糖藥為非磺脲類胰島素促泌劑，主要通過刺激早相胰島素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時間短的特點，可降低降低HbA1c 0.5%～2%，其低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕少。格列奈類主要代表藥物為那格列奈和瑞格列奈。那格列奈及其代謝產(chǎn)

15、物83%經(jīng)腎臟排泄，隨著腎功能的降低，那格列奈的活性代謝產(chǎn)物水平增加，瑞格列奈卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物僅8%經(jīng)腎臟排泄。瑞格列奈I期臨床試驗表明，使用瑞格列奈7天后，腎功能正?；颊吲c不同程度CKD患者相比，血藥濃度沒有明顯差別，提示瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無蓄積。,16,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,一項入選281例伴或不伴腎功能不全T2DM患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全

16、亞組患者(正常、輕、中、重、極重腎功能損害)低血糖發(fā)生率均低于2%，且瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無關。瑞格列奈用于CKD 1～5期的患者無需調整劑量；如起始用藥，應0.5 mg起始。那格列奈用于CKD 1～3a期患者時，無需調整劑量；3b～4期減量；5期禁用。,17,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（四）噻唑烷二酮類：噻唑烷二酮類為胰島素增敏劑，主要通過增加靶細胞對胰島素的敏感性而降糖，可降低HbA1c

17、1.0%～1.5%。主要代表藥物為吡格列酮和羅格列酮，均經(jīng)肝臟代謝，不增加低血糖風險。該類藥物的常見不良反應是液體儲留，因而對于重度心力衰竭患者應慎用。此外，絕經(jīng)后婦女服用該類藥物發(fā)生骨折及骨質疏松的風險增加，因此慎用于潛在骨疾病的患者(如腎性骨營養(yǎng)不良）。吡格列酮用于CKD 1～3a期患者時，無需調整劑量；3b～5期患者用藥經(jīng)驗有限，需謹慎用藥。羅格列酮因增加心血管風險的安全性問題引起了國內(nèi)外的警惕，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(F

18、DA)已嚴格限制其使用。,18,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（五）α-糖苷酶抑制劑：α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖，適用于飲食結構以碳水化合物為主且餐后血糖升高的患者，可降低HbA1c 0.5%～0.8%，不增加體重且有減輕體重的趨勢。主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖等。阿卡波糖口服后很少部分被吸收，隨著腎功能的降低，阿卡波糖及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著增加。阿卡波糖可用于CKD 1～

19、3期患者；4～5期禁用。伏格列波糖可用于CKD 1～3期患者；4～5期禁用。,19,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（六）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑：DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少胰升糖素樣肽-1(GLP-1)在體內(nèi)的失活，從而增加體內(nèi)GLP-1的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰升血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性食欲抑制來減少進食量。 這一類降糖藥由于上市較晚，缺乏臨

20、床用藥經(jīng)驗，因此用于合并CKD的患者時應酌情減量。DPP-4抑制劑降低HbA1c弱于其他胰島素促泌劑。 目前在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。,20,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,西格列汀用于GFR≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者時無需調整劑量；GFR在30~49ml/(min·1.73m2)時減量至50mg，qd; GFR<30ml/(min

21、·1.73m2)時用藥經(jīng)驗有限，減量至25 mg，qd。 沙格列汀用于≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者時無需調整劑量，當GFR在30~49ml/(min·1.73m2)時減量；CKD 4~5期患者禁用。 維格列汀用于GFR≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者時無需調整劑量，當GFR<50 ml/(min·1.73m2)時禁用。,21,,,T2DM合并

22、CKD的口服降糖藥選擇,3,一項為期52周的隨機、雙盲試驗，評估了利格列汀的療效及安全性。受試者為既往接受其他降糖藥治療的T2DM患者，GFR<30ml/ (min·1.73m2)，分別給予利格列汀或安慰劑，結果顯示與安慰劑組相比，利格列汀降低HbA1c達0. 6%，但利格列汀組低血糖發(fā)生率高于安慰劑組。 利格列汀用于CKD 1~4期患者時無需調整劑量，5期患者用藥經(jīng)驗有限，需謹慎用藥。,22,,,,T2DM合并C

23、KD的口服降糖藥選擇,3,23,表3 口服降糖藥的作用特點及其在T2DM合并CKD的使用推薦,24,表3續(xù) 口服降糖藥的作用特點及其在T2DM合并CKD的使用推薦,25,表3續(xù) 口服降糖藥的作用特點及其在T2DM合并CKD的使用推薦,26,表3續(xù) 口服降糖藥的作用特點及其在T2DM合并CKD的使用推薦,27,表3續(xù) 口服降糖藥的作用特點及其在T2DM合并CKD的使用推薦,28,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,特

24、殊人群的治療: 兒童和青少年T2DM合并CKD患者：在兒童和青少年T2DM合并CKD患者中，缺乏對高血糖、高血壓和血脂異常治療的相關數(shù)據(jù)。但是生活方式的改變(飲食、鍛煉、減肥)對減少以上危險因素有益，因此對高血糖的起始干預應從改變生活方式開始。若生活方式干預不能控制血糖，應考慮降糖藥治療。盡管ADA推薦口服降糖藥作為兒童和青少年T2DM患者的一線治療，但其中僅二甲雙胍被FDA批準用于10歲以上的兒童，其使用注意事項與成人相同。,