非糖尿病慢性腎臟病患者醛固酮逃逸的發(fā)生率及相關(guān)因素分析.pdf

1、研究背景：
　　 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活是慢性腎臟病(CKD)發(fā)生和進(jìn)展的重要機(jī)制。大型臨床試驗(yàn)證實(shí),單/聯(lián)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑(RASI),即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拈抗劑(ARB)阻斷RAAS,能夠減少蛋白尿,延緩部分CKD患者的腎損害進(jìn)程。因此,RASI已成為CKD治療的重要方法。然而,雖然經(jīng)過(guò)正規(guī)RASI治療,仍有相當(dāng)部分患者的腎臟預(yù)后未得到改善。近年的臨床研究發(fā)

2、現(xiàn),一些患者使用ACEI或/和ARB治療后,血漿醛固酮(Aid)濃度在出現(xiàn)短期下降后,逐漸回升甚至超過(guò)基線水平,增加RASI劑量仍不能控制血漿Aid水平升高,人們把這一現(xiàn)象稱(chēng)為“醛固酮逃逸”(Aldosterone breakthrough)。據(jù)國(guó)外報(bào)道,醛固酮逃逸多發(fā)生于RASI治療6～12個(gè)月,發(fā)生率高達(dá)53％。血漿Ald濃度增高可介導(dǎo)腎臟血管損傷重塑、腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。
　　 研究目的：
　　 調(diào)查我國(guó)非糖尿

3、病CKD患者醛固酮逃逸的發(fā)生率及影響因素,觀察醛固酮逃逸對(duì)CKD進(jìn)展的影響,為進(jìn)一步完善CKD防治策略、改善CKD預(yù)后提供依據(jù)。
　　 研究對(duì)象與方法
　　 樣本估算:應(yīng)用nQuery Advisor 6.0軟件,以α=0.05為統(tǒng)計(jì)意義水準(zhǔn),檢驗(yàn)效能(1-β)為80％,根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道IgA腎病患者的服用ACEI或/和ARB后12個(gè)月的醛固酮逃逸發(fā)生率為53％,同時(shí)考慮約20％的脫落率,預(yù)計(jì)入選病例為125例。
　　

4、 本研究為前瞻性橫斷面調(diào)查,選擇2008年12月-2009年7月在南方醫(yī)院和珠江醫(yī)院的門(mén)診與住院非糖尿病CKD患者,每個(gè)患者均接受12個(gè)月的治療,共分為3個(gè)期:洗脫期、導(dǎo)入期、治療期。
　　 洗脫期:2周,所有患者入組前停用降壓藥至少5個(gè)半衰期,檢查入選和排除標(biāo)準(zhǔn),確認(rèn)病史、診斷和用藥史,進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查,定義為基線值。
　　 導(dǎo)入期:4周,先予口服氯沙坦100mg/日,靶目標(biāo)血壓為≤130/80mmHg,若血

5、壓未達(dá)標(biāo),可增加氯沙坦劑量；若氯沙坦最大劑量為200mg/日,血壓仍未達(dá)標(biāo),可加用苯那普利10mg/日,苯那普利劑量最大可至20mg/日；若使用最大劑量ACEI和ARB,血壓仍未達(dá)標(biāo),可伍用其它降壓藥。添加其它降壓藥的順序如下:CCB、β-block(不包括β2-block)、或聯(lián)合使用。
　　 治療期:44周。導(dǎo)入期結(jié)束后沒(méi)有發(fā)生不能耐受的不良事件和服藥依從性符合研究規(guī)定的患者繼續(xù)服用導(dǎo)入期末的藥物；每次隨訪均進(jìn)行體格檢查,復(fù)

6、查。腎功能、電解質(zhì)及24小時(shí)尿蛋白定量,剔除發(fā)生咳嗽、Scr值升高>基線值30％,血鉀≥5.5mmol/L等不能耐受的不良反應(yīng)和服藥依從性不符合研究規(guī)定的患者；隨訪6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室檢查,并記錄不良事件和嚴(yán)重不良事件的評(píng)價(jià)。
　　 洗脫期和導(dǎo)入期每2周隨訪1次,治療期前6個(gè)月為每4周隨訪1次,后6個(gè)月每8周隨訪1次,共隨訪11次。所有除死亡以外的任何因?yàn)橥Ｖ寡芯坑盟幍氖茉囌叨冀邮苷麄€(gè)研究過(guò)程共12個(gè)月的隨訪。整個(gè)研究期

7、間禁服中草藥和避免使用對(duì)血鉀有影響的藥物,定期對(duì)受試者進(jìn)行飲食宣教,要求受試者接受低鉀、低鹽飲食,并及時(shí)糾正酸中毒、處理高鉀血癥。
　　 結(jié)果
　　 1.共入選患者169例,25例退出試驗(yàn),其中,18例失訪,7例患者因不良事件退出試驗(yàn),最后共入選患者144例,男性61例,女性83例,年齡35.2±14.2歲,BMI 21.65±3.42 kg/m2,eGFR 59.18±22.02 ml·min-1·1.73 m-2。根

8、據(jù)腎活檢病理的病因分類(lèi)為IgA腎病(64例,44.44％)、梗阻性腎病(23例,15.97％)、膜性腎病(12例,8.33％)、紫癜性腎炎(10例,6.94％)、乙肝相關(guān)性腎炎(8例,5.56％),未行腎活檢(27例,28.75％)。其中,82例(56.94％)單用氯沙坦,62例(43.06％)聯(lián)用苯那普利和氯沙坦。根據(jù)eGFR分期,CKD-1期40例(27.78％),CKD-2期53例(36.81％),CKD-3期51例(35.42％

9、)。
　　 2.所有患者服用RASI治療后,MAP、尿蛋白水平均較基線值降低(P<0.002),血鉀較基線值增高(P<0.001)。治療12個(gè)月后的尿蛋白與基線尿蛋白的差值(尿蛋白含量差值=尿蛋白含量[治療12個(gè)月時(shí)]-尿蛋白含量[基線]g/24h。后同)大于治療6個(gè)月的差值(差值=尿蛋白含量[治療6個(gè)月時(shí)]-尿蛋白含量[基線]g/24h。后同)水平(P=0.025),而12個(gè)月時(shí)的eGFR的差值大于較6個(gè)月差值(P=0.002

10、)。
　　 3.醛固酮逃逸定義為使用ACEI、ARB治療后,血漿Aid濃度在短期內(nèi)下降,但6～12個(gè)月后,血漿Aid濃度逐漸升高至高于初始水平。所有患者服用RASI治療6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的醛固酮逃逸的發(fā)生率分別為14.58％(21/144)、27.08％(39/144),兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。
　　 根據(jù)服用的RASI藥物分析:單用氯沙坦、聯(lián)用苯那普利和氯沙坦的6個(gè)月時(shí)的醛固酮逃逸發(fā)生率分別為15.85

11、％(13/82)、12.90％(8/62),無(wú)顯著差異(p=0.619):12個(gè)月時(shí)單用、聯(lián)用RASI的逃逸發(fā)生率分別為31.70％(26/82)、20.97％(13/62),兩組患者無(wú)顯著差異(P=0.151)。
　　 根據(jù)CKD分期分析:CKD.1期、2期和3期治療6個(gè)月后的逃逸發(fā)生率分別為7.50％(3/40)、11.32％(6/53)和23.52(12/51),無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.069)；12個(gè)月后的醛固酮逃逸的發(fā)生

12、率分別為15.0％(6/40)、24.53％(13/53)和39.22％(20/51),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。
　　 4.醛固酮逃逸與尿蛋白和腎功能的關(guān)系:
　　 (1)治療6個(gè)月時(shí)醛固酮逃逸患者尿蛋白差值(-0.11±0.14 g/24h)小于非逃逸患者(-0.21±0.19 g/24h),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；12個(gè)月時(shí)兩組患者的尿蛋白差值分別為-0.05±0.17、-0.28±0.19 g

13、/24h,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；且非逃逸患者治療12個(gè)月時(shí)尿蛋白差值大于較治療6個(gè)月時(shí)(P<0.001),而醛固酮逃逸患者治療12個(gè)月時(shí)尿蛋白差值與治療6個(gè)月時(shí)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 (2)所有患者6個(gè)月的eGFR的差值為-0.72±6.17ml(min.1.73m2),12個(gè)月的差值為-1.49±5.79 ml/(min.1.73m2),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。逃逸患者的6個(gè)月的eGFR的差值為-1.

14、24 ±4.50ml/(min.1.73m2),12個(gè)月的差值為-2.88±3.89 ml/(min.1.73m2),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。非逃逸患者的6個(gè)月的eGFR的差值為-0.56±6.41 ml/(min.1.73m2),12個(gè)月的差值為-0.98±6.29 ml/(min.1.73m2),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月時(shí)醛固酮逃逸患者與非逃逸患者的eGFR差值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療12個(gè)月

15、時(shí),逃逸患者eGFR差值大于非逃逸患者(P<0.05)；逃逸患者12個(gè)月的eGFR差值大于治療6個(gè)月時(shí)(P<0.05)。
　　 5.醛固酮逃逸的影響因素:
　　 (1)抗RAS治療后各項(xiàng)指標(biāo)變化與血漿A1d變化的Spearman相關(guān)分析:治療6個(gè)月尿蛋白的變化與血漿Ald的變化呈正相關(guān)(r=0.159,P=0.047),eGFR的變化與血漿Ald的變化呈負(fù)相關(guān)(r=-0.205,P=0.014)。治療12個(gè)月Scr的變化

16、與血漿Ald的變化呈正相關(guān)(r=0.316,P<0.001),尿蛋白的變化與血漿Ald的變化呈正相關(guān)(r=0.441,P<0.001),eGFR的變化與血漿Ald的變化呈負(fù)相關(guān)(r=-0.282,P=0.001)。
　　 (2)單因素條件Logistic回歸分析:治療6個(gè)月Scr的基線值(OR=2.166,P=0.036)和eGFR的基線值(OR=0.977,P=0.041)是與醛固酮逃逸的發(fā)生相關(guān)。②治療12個(gè)月尿蛋白的基線值

17、(OR=3.643,P=0.073)、eGFR的基線值(OR=0.980,P=0.025)是于醛固酮逃逸的發(fā)生相關(guān)。
　　 (3)多因素Logistic回歸分析:以是否發(fā)生醛固酮逃逸為因變量,在0.05顯著性水平上,應(yīng)用前進(jìn)法,將單因素Logistic回歸分析結(jié)果P值<0.15或在0.15左右的基線值變量作為自變量:①治療6個(gè)月:Scr的基線值(OR=2.166,P=0.036)是醛固酮逃逸的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。②治療12個(gè)月:eGF

18、R的基線值(OR=0.980,P=0.025)是醛固酮逃逸的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
　　 6.不良反應(yīng):2名患者出現(xiàn)高鉀血癥,2名患者出現(xiàn)干咳,2名患者出現(xiàn)低血壓,1名患者出現(xiàn)急性腎功能減退,沒(méi)有患者出現(xiàn)死亡或心腦血管事件。
　　 結(jié)論
　　 1.非糖尿CKD患者使用RASI治療6個(gè)月時(shí),醛同酮逃逸的發(fā)生率為14.58％；12個(gè)月時(shí),醛固酮逃逸的發(fā)生率為27.08‰12個(gè)月的醛固酮逃逸的發(fā)生率高于6個(gè)月。