tra腎重之選從糖尿病腎病患者的臨床需求看口服降糖藥物的優(yōu)化選擇

1、“腎”重之選,從糖尿病腎病患者的臨床需求看口服降糖藥物的優(yōu)化選擇,目錄,,,,我國(guó)糖尿病腎病面臨多重挑戰(zhàn)，亟需改善,糖尿病腎病患者口服降糖藥物的優(yōu)化選擇,,糖尿病腎病控制血糖的重要性,我國(guó)糖尿病患者并發(fā)腎臟病變的比例高達(dá)33.6%,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查組.中國(guó)糖尿病雜志.2003,11；4：232-237.,一項(xiàng)回顧性分析，納入全國(guó)30個(gè)省、市、自治區(qū)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的1型糖尿病及2型糖尿病患者24496例的臨床及

2、實(shí)驗(yàn)室資料，旨在了解我國(guó)糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變狀況及其危險(xiǎn)因素，為糖尿病防治提供依據(jù),我國(guó)社區(qū)T2DM伴腎臟疾病患者中糖尿病腎病的比例最高,許嶸等.中華內(nèi)科雜志.2012,1;51(1):18-23.,納入上海市某社區(qū)T2DM患者1421例2型糖尿病患者，平均年齡61.33歲，糖尿病病程7.85年，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，以了解患者的腎臟疾病患病率、病因及其危險(xiǎn)因素,腎臟疾病總體患病率,T2DM患者(n=14

3、21),41.31%,糖尿病腎病是導(dǎo)致我國(guó)終末期腎病的重要原因,Liu ZH. Nephrology in china. Nat Rev Nephrol. 2013;9:523-8.,來(lái)自中國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，終末期腎病(ESRD)的最常見(jiàn)原因包括腎小球疾病、糖尿病腎病、高血壓及囊性腎臟疾病,患者比例,,腎病進(jìn)展增加心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn),Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-3

4、05.,一項(xiàng)研究入選來(lái)自某大型集成衛(wèi)生保健系統(tǒng)的1120295例人群，入選人群未接受透析治療或腎臟移植。評(píng)估不同的腎小球?yàn)V過(guò)率與死亡、心血管事件和住院風(fēng)險(xiǎn)的多方面相關(guān)性,*GFR:腎小球率過(guò)濾；?參考組,腎病進(jìn)展增加住院風(fēng)險(xiǎn),Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305.,一項(xiàng)研究入選來(lái)自某大型集成衛(wèi)生保健系統(tǒng)的1120295例人群，入選人群未接受透析治療或腎臟移植。評(píng)估不同的腎小球

5、濾過(guò)率與死亡、心血管事件和住院風(fēng)險(xiǎn)的多方面相關(guān)性,*GFR:腎小球率過(guò)濾；?參考組,慢性腎病患者的血糖水平更高，波動(dòng)更大,Wang C , et al. PLoS One. 2014 Jul 21;9(7):e102941.,血糖水平(mg/dL),*,**,**,橫斷面調(diào)查研究，納入1054例T2DM患者，年齡≥40歲，其中HbA1c≥7%的患者共778例，根據(jù)CKD(定義為eGFR<60mL/min/1.73m2)與

6、否分為兩組，觀察血糖水平和血糖波動(dòng)情況(2hPG-FPG),*P<0.05,**P<0.01, vs.CKD組,糖尿病合并慢性腎病患者增加血糖管理難度,Lubowsky ND, et al. Am J Kidney Dis. 2007 Nov;50(5):865-79.,降糖難,低血糖風(fēng)險(xiǎn)高,血糖監(jiān)測(cè)難,,,,與非糖尿病腎病患者比較，糖尿病腎病患者血糖控制不理想,周建輝，等.中華腎臟病雜志.2005;21(4):182-

7、185.,HbA1c(%),對(duì)比分析糖尿病腎病和糖尿病合并的非糖尿病性腎臟疾病的不同臨床特征，探索兩組疾病的臨床鑒別診斷依據(jù)，建立糖尿病腎病診斷概率回歸方程,P＜0.01,與非糖尿病腎病患者比較，糖尿病腎臟患者伴腎病綜合征和腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,周建輝，等.中華腎臟病雜志.2005;21(4):182-185.,伴腎病綜合征和腎功能不全患者比例(%),P＜0.05,P＜0.01,腎活檢前臨床診斷為糖尿病腎病患者共110例，經(jīng)腎活檢后

8、，按病理診斷分為兩組：DN組(糖尿病腎病)60例，NDRD組(非糖尿病性腎臟疾病)50例，對(duì)兩組資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,目錄,,,,我國(guó)糖尿病腎病面臨多重挑戰(zhàn)，亟需改善,糖尿病腎病患者口服降糖藥物的優(yōu)化選擇,,糖尿病腎病控制血糖的重要性,慢性高血糖是導(dǎo)致糖尿病腎病的主要因素,Suma Dronavalli, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Aug;4(8):444-52.,高HbA1c

9、水平增加中國(guó)糖尿病患者ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),Liao LN,et al. PLoS One. 2015 Jun 22;10(6):e0130828.,一項(xiàng)臺(tái)灣糖尿病管理項(xiàng)目，納入51 681例無(wú)ESRD的糖尿病患者，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查收集患者的相關(guān)信息，平均隨訪8.1年，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)，模型評(píng)估HbA1c水平與ESRD的相關(guān)性，旨在評(píng)估中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c水平與ESRD的相關(guān)性,ESRD相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),HbA1c(%),P＜0.001,ES

10、RD：終末期腎臟疾病,,DCCT研究：強(qiáng)化降糖顯著降低糖尿病腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),DCCT group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.,,一級(jí)預(yù)防,二級(jí)預(yù)防,微量白蛋白尿下降34%,微量白蛋白尿下降43%,大量白蛋白尿下降56%,研究年,研究年,常規(guī)治療組,強(qiáng)化治療組,常規(guī)治療組,強(qiáng)化治療組,患者比例,患者比例,P=0.4,P＜0.04,,,P=0.001,Kumamoto研究：全面有效的血糖控制可延緩糖尿

11、病腎病的發(fā)展,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28(2):103-17.,腎臟病變惡化的比例(每100人年),HbA1c(%),FBG(mg/dl),2hPPG(mg/dl),5 6 7 8 9 10 11,80 100 120 140 160 180 200,140 180 220 260 3

12、00,每日多次胰島素注射控制2型糖尿病患者空腹和餐后血糖，結(jié)果表明同時(shí)控制FPG和2hPPG與和蛋白尿呈曲線性關(guān)系。研究表明當(dāng)FPG<6.1 mmol/L和2h PPG<10 mmol/L時(shí)腎臟病變無(wú)進(jìn)展,腎臟病變惡化的比例(每100人年),腎臟病變惡化的比例(每100人年),VADT研究：強(qiáng)化降糖可降低2型糖尿病患者白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì),Duckworth W et al. N Engl J Med 2009; 360(

13、2):129-139.,一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)，開放研究，共納入1791例高CVD風(fēng)險(xiǎn)(40%既往CV事件)的2型糖尿病患者，平均年齡60歲，糖尿病病史11.5年，基線HbA1c9.4%。隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組(n=892)和標(biāo)準(zhǔn)治療組(n=899)，強(qiáng)化控糖目標(biāo)：HbA1c＜6.0%，中位隨訪5.6年,任何白蛋白尿量增加發(fā)生率(%),P=0.05,ACCORD研究：強(qiáng)化降糖顯著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn),Ismail-Beigi F et

14、al. Lancet 2010; 376(9739):419-430.,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入10,251例2型糖尿病患者，平均T2DM病程10年，平均年齡62.2歲，35%既往發(fā)生過(guò)CV事件，隨機(jī)分為強(qiáng)化治療組(n=5128) vs. 標(biāo)準(zhǔn)治療組(n=5123)，強(qiáng)化控糖目標(biāo)：HbA1c＜6.0%，平均隨訪3.5年,HR(95%CI):0.81(0.70，0.94)P=0.005,HR(95%CI):0.

15、68(0.54，0.86)P=0.001,ADVANCE研究：強(qiáng)化降糖可降低2型糖尿病患者腎臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358(24):2560-72.,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、2×2析因設(shè)計(jì)的2型糖尿病干預(yù)研究，入選的11140例伴或不伴高血壓的T2DM患者，隨機(jī)分為以格列齊特緩釋片(30-120mg/d)為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療組和

16、標(biāo)準(zhǔn)治療組，1/3患者來(lái)自中國(guó)，平均隨訪5年,腎臟疾病發(fā)生率(%),HR 0.79 (95% CI: 0.66, 0.93)P=0.006,強(qiáng)化降糖顯著降低2型糖尿病患者終末期腎臟疾病發(fā)生率,Perkovic V et al. Kidney Int. 2013 Mar;83(3):517-23.,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、2×2析因設(shè)計(jì)的2型糖尿病干預(yù)研究，入選的11140例伴或不伴高血壓的T2DM患者，隨機(jī)分為

17、強(qiáng)化治療組(n=5571)和標(biāo)準(zhǔn)治療組(n=5569)，平均隨訪5年,旨在評(píng)估強(qiáng)化降糖對(duì)腎臟疾病的影響,目錄,,,,我國(guó)糖尿病腎病面臨多重挑戰(zhàn)，亟需改善,糖尿病腎病患者口服降糖藥物的優(yōu)化選擇,,糖尿病腎病控制血糖的重要性,2016AACE/ACE指南＆2013中國(guó)糖尿病指南糖尿病腎病患者降糖治療的臨床需求,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498.2.Garber AJ,et al. Endoc

18、r Pract. 2016 Jan;22(1):84-113.,,有效降糖,腎臟安全,藥物經(jīng)腎排泄少,簡(jiǎn)便,,腎功能不全易導(dǎo)致口服降糖藥在體內(nèi)的蓄積,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86.,肝臟,口服降糖藥,,代謝,代謝產(chǎn)物,腎臟,排泄,膽汁、腸道,,,對(duì)于主要經(jīng)腎臟排泄的藥物(如部分磺脲類、二甲雙胍)，當(dāng)腎功能不全時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，排

19、泄途徑受阻，易造成藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致低血糖、乳酸酸中毒等不良反應(yīng),,,主要經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)腎臟排泄,,,肝臟代謝比例小，腎臟排泄比例小,腎功能受損時(shí)， 大多數(shù)降糖藥物使用明顯受限,Diabetes Care 2014;37:2864–2883維格列汀說(shuō)明書 格列齊特說(shuō)明書,大多數(shù)降糖藥物需調(diào)節(jié)劑量或禁用,腸促胰素阻斷糖尿病腎病發(fā)生和進(jìn)展的可能機(jī)制,Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol.

20、 2014 Feb;10(2):88-103.,DPP4抑制劑在糖尿病合并RI/CKD患者中的應(yīng)用,1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850–886. 2. Ramirez G, et al. Endocr Pract. 2013;19:1025–1034. 3. Tradjenta® US PI.,CKD, 慢性腎病; DPP4, 二肽基

21、肽酶-4; ;GLP1, 胰高血糖素樣肽1; PPG, 餐后血糖; RI, 腎功能不全,DPP4抑制劑可降低腸促胰素如GLP1的降解，并同時(shí)降低空腹血糖和PPG1,大多數(shù)DPP4抑制劑通過(guò)腎臟清除，因而腎功能不全可增加DPP4抑制劑及其活性代謝產(chǎn)物的暴露2,利格列汀是一個(gè)例外，它主要經(jīng)膽汁和腸道排泄3,DPP4抑制劑在腎功能不全患者中的應(yīng)用證據(jù)表明，DPP4抑制劑是CKD患者的適宜治療選擇2,利格列汀獨(dú)特分子結(jié)構(gòu),Deacon CF.

22、Diabetes Obes Metab. 2011;13(1)：7–18.,代表肽樣結(jié)構(gòu),,1. 模擬DPP-4酶底物二肽側(cè)鏈結(jié)構(gòu),非擬肽類DPP-4 抑制劑直接與DPP-4的活性位點(diǎn)結(jié)合，精準(zhǔn)發(fā)揮抑制作用,利格列汀應(yīng)用于糖尿病治療全程，強(qiáng)效降糖,1.Chen Y, et al. J Diabetes Investig. 2015 Nov;6(6):692-8. 2. Wang W, et al. J Diabetes. 2016 Ma

23、r;8(2):229-37. 3.Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-1361. 4. Del Prato S, et al. J DiabetesComplications. 2013 May-Jun;27(3):274-9,校正后的24周HbA1c自基線改變4(p<0.0001),,利格列汀降幅高達(dá)1.2%,基線HbA1c 9.4%(n=287),一項(xiàng)匯總分析，納入三項(xiàng)為期2

24、4周的、平行、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照III期臨床研究，涉及2588例接受利格列汀5mg或安慰劑單藥、聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類的患者，選取基線HbA1c≥9.0%(n=396)的患者進(jìn)行分析；主要終點(diǎn)為HbA1c和空腹血糖自基線改變,利格列汀顯著降低不同腎功能患者HbA1c,≥90 ml/min/1.73m2,≥60-＜90 ml/min/1.73m2,≥30-＜60 ml/min/1.73m2,HbA1c平均變化(%),n

25、 1212 838 93,8.1 8.0 8.2,P＜0.0001,P＜0.0001,P＜0.01,納入3項(xiàng)24周Ⅲ期臨床研究的匯總分析1

26、,1. Groop PH, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16(6):560-568.,基線 HbA1c(%),2016年AACE/ACE指南對(duì)DPP-4抑制劑的腎功能安全性無(wú)安全警告,Garber AJ,et al. Endocr Pract. 2016 Jan;22(1):84-113.,利格列汀在腎功能受損的患者中暴露水平 與腎功能正常者相似,Graefe-Mody U, et al. Dia

27、betes Obes Metab. 2011;13:939–946.,,,,,,,,,(n = 6),(n = 6),(n = 6),(n = 6),(n = 6),> 80,50 -≤ 80,30 -≤ 50,< 30,透析治療,腎功能受損組,肌酐清除率1 (mL/min),與腎功能正常相比暴露倍數(shù),利格列汀,ESRD,重度,中度,輕度,正常,(n = 8),(n = 8),(n = 8),(n = 8),(n = 8),

28、> 80,50 -≤ 80,30 -≤ 50,< 30,透析治療,腎功能受損組,肌酐清除率1 (mL/min),與腎功能正常相比暴露倍數(shù),沙格列汀2,ESRD,重度,中度,輕度,正常,(n = 6),(n = 6),(n = 6),(n = 6),(n = 6),> 80,50 -≤ 80,30 -≤ 50,< 30,透析治療,腎功能受損組,肌酐清除率1 (mL/min),與腎功能正常相比暴露倍數(shù),西格列汀,ES

29、RD,重度,中度,輕度,正常,腎功能受損組,與腎功能正常相比暴露倍數(shù),維格列汀3,正常,重度,輕度,中度,ESRD,1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算 2. 90％置信區(qū)間缺失 3.維格列汀:病人數(shù)量，90％的置信區(qū)間和腎功能損害的定義是否是根據(jù)肌酐清除率計(jì)算信息缺失.,利格列汀治療24周對(duì)患者腎功能無(wú)影響,ProgramMark Cooper,et al . Poster: 1068-P, 71st Scient

30、ific Sessions of the American Diabetes Association,*安慰劑組有相似的結(jié)果(數(shù)據(jù)未顯示),腎臟功能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率測(cè)量、通過(guò)尿白蛋白/肌酸酐比值評(píng)定腎損害(數(shù)據(jù)未顯示)，所有三組患者腎小球?yàn)V過(guò)率未受利格利汀24周治療的影響,利格列?。阂苑悄I排泄途徑為主的DPP-4抑制劑，無(wú)需額外腎臟監(jiān)測(cè),1. TRAJENTA® Summary of Product Characteristi

31、cs. 2013.；2. Vincent SH, et al. Drug Metab Dispos 2007; 35:533–538.3. Januvia® Summary of Product Characteristics. September 2012.4. He H, et al. Drug Metab Dispos 2009; 37: 536–544.5. Galvus® Summary of Produc

32、t Characteristics. June 2012.6. Onglyza® Summary of Product Characteristics. January 2012.7. Vipidia® Summary of Product Characteristics. January 2014.,減少腎臟監(jiān)測(cè)頻率可降低2型糖尿病患者醫(yī)療成本,使用基于UKPDS結(jié)果模型的2型糖尿病仿真模型，模擬1000例2型糖尿