人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版-37-胰島素及其他降糖藥

1、37 胰島素及其他降血糖藥,Diabetes mellitus,Diabetes mellitus, often simply referred to as diabetes, is a group of metabolic diseases in which a person has high blood sugar, either because the body does not produce enough insulin, o

2、r because cells do not respond to the insulin that is produced. This high blood sugar produces the classical symptoms of polyuria (frequent urination), polydipsia (increased thirst) and polyphagia (increased hunger).,Ty

3、pes of diabetes,Type 1 diabetes: results from the body's failure to produce insulin, and presently requires the person to inject insulin. (Also referred to as insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM for short, and

4、juvenile diabetes.)Type 2 diabetes: results from insulin resistance, a condition in which cells fail to use insulin properly, sometimes combined with an absolute insulin deficiency. (Formerly referred to as non-insulin-

5、dependent diabetes mellitus, NIDDM for short, and adult-onset diabetes.)Gestational diabetes: is when pregnant women, who have never had diabetes before, have a high blood glucose level during pregnancy. It may precede

6、development of type 2 DM.,Epidemiology,In 2000, according to the World Health Organization, at least 171 million people worldwide suffer from diabetes, or 2.8% of the population. Its incidence is increasing rapidly, and

7、 it is estimated that by 2030, this number will almost double. Diabetes mellitus occurs throughout the world, but is more common (especially type 2) in the more developed countries. The greatest increase in prevalen

8、ce is, however, expected to occur in Asia and Africa. The increase in incidence of diabetes in developing countries follows the trend of urbanization and lifestyle changes, perhaps most importantly a "Western-style&

9、quot; diet.,Complications of DM,Acute complications include diabetic ketoacidosis and nonketotic hyperosmolar coma. Serious long-term complications include cardiovascular disease, chronic renal failure, and diabetic ret

10、inopathy (retinal damage). Adequate treatment of diabetes is thus important, as well as blood pressure control and lifestyle factors such as stopping smoking and maintaining a healthy body weight.,糖尿病,由胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或胰島高

11、血糖素過(guò)多引起，屬于代謝紊亂性疾病。發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，是全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一病因：與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素改變有關(guān)分類：Ⅰ型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病，β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺

12、乏、胰島素抵抗(INR),糖尿病人數(shù)及醫(yī)療支出,世界糖尿病人數(shù)由1980年1.53億增至2008年3.47億，預(yù)計(jì)2025年增至5億人。2010年中國(guó)有超過(guò)9240萬(wàn)的糖尿病患者，已成為全球糖尿病第一大國(guó)。印度有5080萬(wàn)人，美國(guó)2580萬(wàn)人?，F(xiàn)在全球每年用于糖尿病治療的費(fèi)用360億美元，預(yù)計(jì)2025年達(dá)493億美元。據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2009年，中國(guó)口服糖尿病用藥的市場(chǎng)銷售額已達(dá)3.24億美元；2010年將增長(zhǎng)17.2%，達(dá)到3

13、.8億美元；未來(lái)5年內(nèi)，中國(guó)口服糖尿病用藥的市場(chǎng)銷售額將超過(guò)6億美元，到2018年將達(dá)到7億美元。,糖尿病并發(fā)癥,糖尿病并發(fā)癥是一種常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，是由糖尿病病變轉(zhuǎn)變而來(lái)，后果相當(dāng)嚴(yán)重。足病（足部壞疽、截肢）腎?。I功能衰竭、尿毒癥）眼?。：磺?、失明）腦?。X血管病變）心臟病、皮膚病、性病等是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要因素。,糖尿病分類,糖尿病治療方法,Ⅰ型糖尿病 胰島素替代療法Ⅱ型糖尿病 控

14、制飲食，體育鍛煉 口服降血糖藥物治療 胰島素治療,第一節(jié) 胰島素,胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。人體胰腺中約有數(shù)十萬(wàn)到一百多萬(wàn)個(gè)胰島，占胰腺總體積的1%～2%。胰島細(xì)胞按其形態(tài)和染色特點(diǎn)主要可分為五種。其中最重要的有A和B細(xì)胞。A細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素；B細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。 D細(xì)胞數(shù)量較少，分泌生長(zhǎng)抑素。,胰島素（insulin）,來(lái)源： 由β細(xì)胞分泌、為 51個(gè)AA

15、的小分子 蛋白質(zhì)。 A、B鏈由二硫鍵以 共價(jià)鍵相連,來(lái) 源,1965年我國(guó)首先合成牛胰島素 早期豬、牛胰島提取 現(xiàn)在通過(guò)DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得,體內(nèi)過(guò)程,口服無(wú)效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2為9-10 min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解,藥理作用,1. 糖代謝： 調(diào)節(jié)血糖，促進(jìn)合成代謝

16、 1）促進(jìn)組織對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取 2）加速糖元合成，抑制分解 3）加速糖的氧化 4）抑制糖原異生,來(lái)源 去路 Ins 腸道吸收 肝、肌肉合成糖原 (-) （+） 肝內(nèi)糖異生 血糖 組織氧化供能 肝糖原分解 轉(zhuǎn)

17、化為甘油三酯 Ins對(duì)糖代謝的作用,,,,,,,,,,,,,2、脂代謝： 促進(jìn)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)脂肪合成 抑制分解 ↓游離脂肪酸和酮體生成 3、蛋白質(zhì)代謝： 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn) 抑制分解,,其他藥理作用,鉀離子轉(zhuǎn)

18、運(yùn)：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少。,二. 作用機(jī)制,胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)13kD的α-亞單位兩個(gè)90kD的β-亞單位α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。,,作用機(jī)制假說(shuō)—— 胰島素誘導(dǎo)第二信使形成,與InsR α-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基

19、上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)。,胰島素,α-亞單位,β-亞單位內(nèi)酪氨酸蛋白激酶,（+）,G蛋白,磷脂酶C,（+）,水解,磷脂酰肌醇,磷脂酰肌醇聚糖 （PI3）,二酰基甘油 （DAG）,酶、底物、蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化,蛋白激酶C,葡萄糖、Na+/H+交換氨基酸、Na+K+-ATP酶,胰島素雙信使系統(tǒng)作用示意圖,,,,,,,,,,,,,,絲氨酸、蛋白激酶、磷酸酶,入胞,（+）,促進(jìn),門冬胰島

20、素(諾和銳),門冬胰島素(人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代)。比可溶性人胰島素起效更快 ，持續(xù)作用時(shí)間更短，由于快速起效，所以一般須緊鄰餐前注射，可于餐后立即給藥 。胰島素藥芯是特別設(shè)計(jì)與諾和諾德公司胰島素注射器及諾和針配合使用。諾和諾德生產(chǎn)：57億美元（2014）,,,中、長(zhǎng)效胰島素制劑,延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，制成中、長(zhǎng)效制劑 用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定，成為混懸劑 注射

21、后→沉淀→緩慢釋放吸收 中、長(zhǎng)效制劑， 不可靜脈注射(皮下注射),來(lái)得時(shí)(甘精胰島素）銷售額：63.4億歐元(2014)，賽諾菲生產(chǎn)。占據(jù)了長(zhǎng)效胰島素市場(chǎng)80％的份額。是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生可預(yù)見(jiàn)的、有長(zhǎng)效作用的、平穩(wěn)、無(wú)峰值的血藥濃度/時(shí)間特性。,常用胰島素制劑,四.

22、 臨床應(yīng)用－治療糖尿病,重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病,其他臨床應(yīng)用,極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成極化液(GIK)合劑糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的游離脂肪酸(FFA)，防治心率失常，心梗 能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A

23、組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰 胰島素休克 － 精神病,五. 不良反應(yīng),低血糖反應(yīng)：是指血糖水平低過(guò)4.0mmol/l的現(xiàn)象，此現(xiàn)象只能發(fā)生在服用某種藥丸或注射胰島素期間。血糖 < 2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過(guò)敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致胰島素耐受性局部反應(yīng)：皮下脂肪萎縮或增生,,,胰島素耐受性– 胰島素抵抗,胰

24、島素抵抗(Insulin Resistance，IR)是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，分為 急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降。 誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài) 措施：處理誘因，調(diào)整水電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，持續(xù)48～72小時(shí)以上，且無(wú)并發(fā)癥。 抗胰島素受體抗體， 抗胰島

25、素物質(zhì)增多 受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等） 靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）,培養(yǎng)胰島素分泌細(xì)胞,2014年科學(xué)家用人類干細(xì)胞培養(yǎng)出胰腺β細(xì)胞，這種細(xì)胞能合成分泌胰島素。I型糖尿病患者就是因?yàn)檫@種細(xì)胞丟失造成的，不過(guò)用胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)干細(xì)胞培養(yǎng)成這種細(xì)胞，方法復(fù)雜。這種細(xì)胞并不能克服患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)這種細(xì)胞的免疫攻擊，但畢竟向糖尿病的細(xì)胞治療前進(jìn)了一大步。,第二節(jié) 口服降糖藥,（O

26、ral Hypoglycemic Drugs）,2型糖尿病判斷標(biāo)準(zhǔn),2012年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)： HbA1c≥6.5% FPG ≥7.0mmol/L(126mg/dl) OGTT ≥11.1mmol/L(200mg/dl) 有高血糖的癥狀或高血糖危象，且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl,新指南2型糖尿病控制目標(biāo)更新：血糖微調(diào)、血壓放寬、血脂從嚴(yán)的綜合管理,,2型糖尿病的控

27、制目標(biāo),*毛細(xì)血管血糖,,,,中國(guó)2型糖尿病綜合控制目標(biāo),,2013,2010,,,,,2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南征求意見(jiàn)稿,GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015,高血糖治療路徑,二甲雙胍仍為一線首選取消二/三線的備選路徑充分考慮藥物衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、療效和安全性等方面的臨床證據(jù)以及我國(guó)國(guó)情,,2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南征求意見(jiàn)稿,GLU/2014/S

28、L06V1 Valid until Apr.2015,2型糖尿病的降糖藥物治療(2014ADA),● 如果沒(méi)有禁忌癥且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物?！?在新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖或A1C水平明顯升高，一開(kāi)始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。● 如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3個(gè)月不能達(dá)到或維持A1C目標(biāo)，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑或胰島素。

29、● 以患者為中心的方案應(yīng)該用以指導(dǎo)藥物的選擇?？紤]的因素包括有效性、花費(fèi)、潛在的副作用、對(duì)體重的影響、伴發(fā)病、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和患者的喜好?！?由于2型糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，大多數(shù)2型糖尿病患者最終需要胰島素治療。,2型糖尿病治療藥物,胰島素增敏劑,磺酰脲類,雙胍類,其他類,一、磺酰脲類,甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡

30、嗪 (glipizide) 格列齊特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone),藥理作用及機(jī)制,降血糖內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島β細(xì)胞）胰外機(jī)制（提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性；增強(qiáng)靶細(xì)胞上InsR的數(shù)目和親和力；增加外周組織細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用；降低游離脂肪酸濃度，從而間接提高胰島素的作用）對(duì)水排泄的影響格列本脲和氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分

31、泌，抗利尿作用對(duì)凝血功能的影響第三代磺酰脲類?？鼓菏寡“鍦p少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力,作用機(jī)制,胰島β細(xì)胞上有磺脲受體 D+R→DR→阻滯ATP敏感鉀通過(guò)，阻止鉀外流→膜去極化 →鈣通道開(kāi)放→鈣內(nèi)流↑→觸發(fā)胞吐作用，胰島素釋放↑,臨床應(yīng)用,糖尿病 胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病（Ⅱ型）且單用飲食控制無(wú)效者 對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進(jìn)抗利尿激素(Antidiuretic Hormon

32、e,ADH)分泌，治療尿崩癥,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（大劑量氯磺丙脲）粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖（氯磺丙脲多見(jiàn)）,藥物相互作用,Vd小，與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物（保泰松、青霉素和雙香豆素類）氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥降低藥效,二、雙胍類,甲福明(二甲雙胍) metformin 丁福明(丁雙胍) buformin 苯乙福明(苯乙雙胍) phenformin,藥理作用,減少食物吸

33、收 減少糖原異生 促進(jìn)組織攝取G 減少胰高血糖素的釋放,AMPK激動(dòng)劑,AMPK（Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase） 即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，是研究糖尿病及其他代謝相關(guān)疾病的核心。它表達(dá)于各種代謝相關(guān)的器官中，能被機(jī)體各種刺激激活，包括細(xì)胞壓力、運(yùn)動(dòng)和很多激素及能影響細(xì)胞代謝的物質(zhì)。AMPK是機(jī)體保持葡萄糖平衡所必需

34、的。藥物分子激活A(yù)MP是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，但其激活能改善由II型糖尿病引起的代謝失衡。,臨床應(yīng)用,輕癥糖尿病，肥胖病人及單用飲食控制無(wú)效者（體重指數(shù)BMI大于35的2型糖尿病患者）本品可單獨(dú)用藥，也可與磺脲類或胰島素 ，特別適合于胰島素抵抗，胰島素或C肽分泌試驗(yàn)高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又稱連接肽，是胰島β細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，它與胰島素有一個(gè)共同的前體——胰島素原。一個(gè)分子的胰島素原經(jīng)酶切后，裂解成一個(gè)分子的胰島素和一

35、個(gè)分子的C肽。,體重指數(shù)BMI對(duì)療效的影響,當(dāng)體重指數(shù)（BMI）22～30的糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，只有3%的差異；體重指數(shù)（BMI）30-～35糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，有16%的差異；對(duì)于體重指數(shù)（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最顯著，高達(dá)53%，也就是說(shuō)二甲雙胍對(duì)于肥胖糖尿病人非常有效，而對(duì)于不胖的糖尿病人效果比較差。,不良反應(yīng),發(fā)生率高；嚴(yán)格掌握適用癥并限制用量 乳酸性酸血癥及酮尿 應(yīng)進(jìn)行腎功

36、能監(jiān)測(cè)和給藥以最低有效用量為標(biāo)準(zhǔn)，從而來(lái)顯著降低乳酸性酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。低血糖（胰島素、磺酰脲類藥物合用）,三、胰島素增敏劑,為噻唑烷酮類化合物，針對(duì)胰島素抵抗，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性。 羅格列酮 rosiglitazone 環(huán)格列酮 pioglitazone 吡格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone,Rosiglitazone,Rosiglitazone (trade

37、name Avandia, GlaxoSmithKline) is an antidiabetic drug in the thiazolidinedione class of drugs. It works as an insulin sensitizer, by binding to the PPAR receptors in fat cells and making the cells more responsive to in

38、sulin. It is marketed by the pharmaceutical company GlaxoSmithKline (GSK).First released in 1999, annual sales peaked at approximately $2.5-billion in 2006; however, following a meta-analysis published in the New Englan

39、d Journal of Medicine in 2007 that linked the drug's use to an increased risk of heart attack, sales plummeted to just $9.5-million in 2012. The drug's patent expired in 2012.,Rosiglitazone,Despite rosiglitazone&

40、#39;s effectiveness at decreasing blood sugar in type 2 diabetes mellitus, its use decreased dramatically as studies showed apparent associations with increased risks of heart attacks and death. Adverse effects alleged

41、to be caused by rosiglitazone were the subject of over 13,000 lawsuits against GSK; as of July 2010, GSK had agreed to settlements on more than 11,500 of these suits.In November 2013, the FDA lifted its earlier restrict

42、ions on rosiglitazone after reviewing the results of the RECORD clinical trial (a six-year, randomized control trial), which failed to show any of the previously-suggested cardiac risks associated with the drug.,藥理作用,改善胰

43、島素抵抗、降低高血糖 增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用 改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善B細(xì)胞功能,作用機(jī)制,競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體γ (PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄活化的PPARγ，可以增加脂肪細(xì)胞的總量，提高和改善胰島素的敏感性。增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞。降低脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)和腫瘤壞死因子-α（TNF-α)的表達(dá)。改善B

44、細(xì)胞的功能。增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1及4的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。,臨床應(yīng)用：,用于有胰島素抵抗者和II型糖尿病患者，可與其他口服降糖藥合用，6～12周產(chǎn)生最大效應(yīng)。,不良反應(yīng)：,嗜睡，肌肉和骨骼痛，頭痛，消化道癥狀 及上呼吸道感染； 曲格列酮使用中應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)肝功能，活動(dòng) 性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者禁用。,阿卡波糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑，為口服降糖藥作用弱 機(jī)制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解

45、碳水化合物的酶，阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖水解減慢，淀粉等分解為葡萄糖減少延緩葡萄糖的吸收降低餐后血糖，輕II型在飲食治療基礎(chǔ)上加用，或胰島素治療而血糖波動(dòng)大的I型者 。,瑞格列奈-餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,機(jī)制：通過(guò)與胰島B細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)與受體耦聯(lián)的ATP敏感性K+通道關(guān)閉，使細(xì)胞膜去極化，從而開(kāi)放電壓依賴性Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素分泌。特點(diǎn)：其作用快于磺酰脲類，餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥，起效快

46、，約15min，1h達(dá)峰值；低血糖較少發(fā)生。 T1/2 1h 餐前用藥 應(yīng)用：II型糖尿病患者和老年人且適用于糖尿病腎病者。,目前最新上市的2型糖尿病治療藥物,Glucagon-like peptide-1 agonistDipeptidyl peptidase-4 inhibitorSGLT-2 inhibitor,Glucagon-like peptide-1 agonist,Exenatide (Byetta/Bydur

47、eon), licensed in 2005/2012 Liraglutide (Victoza), licensed 2010 Lixisenatide (利西拉肽，Lyxumia), licensed in EU 2013 Albiglutide, (阿必魯肽，Eperzan) licensed in Europe 2014 dulaglutide, once weekly， 2014,人GLP-1 功能調(diào)節(jié),Data fr

48、om Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159

49、-169,Stomach: Helps regulate gastric emptying,Brain:Promotes satiety and reduces appetite,,Liver ? Glucagon reduces hepatic glucose output,Beta cellsEnhances glucose-dependent insulin secretion,,Alpha cells:? Post

50、prandialglucagon secretion,GLP-1: Secreted upon the ingestion of food,,,,,GLP-1生理功能,葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌延緩胃排空時(shí)間增加飽腹感，降低食欲,胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，在體內(nèi)結(jié)合并激活GLP-1受體（G蛋白偶聯(lián)受體），通過(guò)cAMP和/或其它細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，

51、增加胰島素敏感性，抑制胰高血糖素過(guò)量分泌并且能夠延緩胃排空。此類藥物注射后可葡萄糖依賴性的促胰島素分泌，不易發(fā)生低血糖事件，并可降低患者體重。,GLP-1受體激動(dòng)劑,DPP-4抑制劑,69,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep

52、 2003;3:365–372.,DPP-4即二肽基肽酶-4，它可以快速水解腸促胰島激素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（GIP），產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。DPP-4抑制劑可以選擇性抑制DPP-4活性，延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1和GIP的作用時(shí)間，刺激胰島β細(xì)胞再生，促進(jìn)胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，從而降低血糖水平。該類藥物極少增加體重，很少發(fā)生低血糖事件，無(wú)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，患者依從性和順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少。,D

53、PP-4抑制劑,71,已上市DPP4抑制劑,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，通過(guò)抑制腎小管中糖的再吸收，增加尿液中糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖的目的。其獨(dú)特的降糖機(jī)制，適用于對(duì)口服降糖藥耐受的2型糖尿病患者或者作為胰島素類藥物的替代藥，并且可以和口服降糖藥或胰島素類藥物合用，另外也可用于1型糖尿病患者的血糖控制。,SGLT-2抑制劑,SGLT-2抑制劑,About 90% of filtrated glucose is r

54、e-absorbed by SGLT-2 located at S1 segment of proximal tubule.,74,已上市SGLT-2抑制劑,艾塞那肽注射液(百泌達(dá)),艾塞那肽注射液(百泌達(dá)),Exenatide注射液2005年6月批準(zhǔn)上市，是第1個(gè)FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療的GLP-1受體激動(dòng)劑。現(xiàn)已在約60個(gè)國(guó)家用于2型糖尿病治療。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，是腸促胰島素分泌激素類似物，可增強(qiáng)葡萄

55、糖依賴性胰島素分泌。每天2次皮下注射（10-20µg/d），可降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖。藥理活性：降低餐后和空腹血糖、 降低HbA1c、刺激胰島素分泌、 減少胰高血糖素分泌、增加胰島素敏感性、減緩胃排空、胰島新生、減少食物攝取和降低體重。,百泌達(dá)主要功能,增加胰島素的生物合成及葡萄糖依賴性促胰島素分泌；刺激β細(xì)胞增殖和再生，抑制β細(xì)胞凋亡從而增加β細(xì)胞的數(shù)量抑制胰高血糖素的分泌；

56、抑制肝糖生成，但不會(huì)引起嚴(yán)重低血糖；抑制餐后胃腸道動(dòng)力及分泌功能；降低食欲，減少食物的攝入；對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，可促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制不適當(dāng)?shù)钠咸烟且蕾嚨囊雀哐撬氐姆置?，減慢胃排空，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，充分控制血糖。,艾塞那肽注射微球(BYDUREON),Liraglutide(利拉魯肽),利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1)類似物，用于治療糖尿病。商品名：諾和力(Victoza) .藥品

57、名稱：利拉魯肽注射液2009年7月，在歐盟上市。 2010年1月，在日本上市。 2010年1月25日，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)利拉魯肽在美國(guó)上市。 2011年4月13日，獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療成人2型糖尿病。 2011年10月9日，正式在中國(guó)上市。,Sitagliptin(西他列汀 ),本藥為二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制藥，通過(guò)保護(hù)內(nèi)源性腸降血糖素和增強(qiáng)其作用而控制血糖水平。 葡萄糖依賴性促胰島

58、素釋放肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，是針對(duì)膳食攝入而釋放的腸降血糖素。本藥抑制腸降血糖素經(jīng)DPP-4的降解，故能增強(qiáng)GLP-1和GIP的功能，增加胰島素釋放并降低循環(huán)中胰高血糖素水平(此作用呈葡萄糖依賴性)。,維格列汀 （vildagliptin）,維格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。該藥通過(guò)阻止DPP-4鈍化腸降血糖素即胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽，延長(zhǎng)腸降血糖素對(duì)所攝取的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的作用時(shí)