人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版22抗心律失常藥

1、第22章 抗心律失常藥,Chapter 22 Antiarrhythmic Drugs,1．掌握抗心律失常藥物的基本作用機(jī)制和分類；掌握常用抗心律失常藥物的藥理作用；臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；2．熟悉心律失常發(fā)生機(jī)制；熟悉其他藥物的作用特點(diǎn)和應(yīng)用；3．了解心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)。,【目的要求】,,,希氏束,【治療方法】藥物治療，物理治療、 手術(shù)治療，介入治療 等?！局委熜Ч克幬镏委熤荒芨纳?，亦可引起心律

2、失常；現(xiàn)代射頻消融技術(shù)對(duì)某些類型心律失?？蛇_(dá)到根治效果。,心律失常－心動(dòng)節(jié)律 或 速率異常,心臟射頻消融術(shù)（catheterradiofrequency ablation）是將電極導(dǎo)管經(jīng)靜脈或動(dòng)脈血管送入心腔特定部位，釋放射頻電流導(dǎo)致局部心內(nèi)膜及心內(nèi)膜下心肌凝固性壞死，達(dá)到阻斷快速心律失常異常傳導(dǎo)束和起源點(diǎn)的介入性技術(shù)。,緩慢型：竇緩,傳導(dǎo)阻滯 早搏: 房性,室性,房室交界性快速型 心動(dòng)

3、過(guò)速: 竇性,室上性,室性 撲動(dòng),顫動(dòng): 心房,心室,【心律失常常見(jiàn)類型】,,,阿托品異丙腎上腺素,,本章藥物,>100次/min,<60次/min,心電圖各波的意義,,,正常ECG與心律失常ECG,異常心電圖,室性期前收縮,室性期前收縮是由希氏束分支以下異位起搏點(diǎn)提前產(chǎn)生的心室激動(dòng)，中、老年人多見(jiàn),室性心動(dòng)過(guò)速（VT）是指發(fā)生在希氏束分叉以下的束支、心肌傳導(dǎo)纖維、

4、心室肌的快速性心律失常.Wellens將其定義為：頻率超過(guò)100次/min，連續(xù)3個(gè)或3個(gè)以上的自發(fā)性室性電除極活動(dòng)，包括單形非持續(xù)性和持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速以及多形室性心動(dòng)過(guò)速.,室性心動(dòng)過(guò)速,心房顫動(dòng)(atrialfibrillation，Af)簡(jiǎn)稱房顫，是最常見(jiàn)的心律失常之一，是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂。它幾乎見(jiàn)于所有的器質(zhì)性心臟病，在非器質(zhì)性心臟病也可發(fā)生。引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心力衰竭和動(dòng)脈栓塞，嚴(yán)重威脅人類

5、健康。房顫時(shí)心房激動(dòng)的頻率達(dá)300～600次/分，心跳頻率往往快而且不規(guī)則，有時(shí)候可達(dá)100～160次/分，不僅比正常人心跳快得多，而且絕對(duì)不整齊，心房失去有效的收縮功能。,房顫,尖端扭轉(zhuǎn)是多形性室速的一個(gè)特殊類型，因發(fā)作時(shí)QRS波的振幅與波峰呈周期性改變，宛如圍繞等電位線連續(xù)扭轉(zhuǎn)得名。發(fā)作時(shí)呈室性心動(dòng)過(guò)速特征，QRS波的尖端圍繞基線扭轉(zhuǎn)，典型者多伴有QT間期延長(zhǎng)。其發(fā)生機(jī)理與折返有關(guān)，因心肌細(xì)胞傳導(dǎo)緩慢、心室復(fù)極不一致引起。常反復(fù)

6、發(fā)作，易致昏厥，可發(fā)展為室顫致死。常見(jiàn)病因?yàn)楦鞣N原因所致的QT間期延長(zhǎng)綜合征、嚴(yán)重的心肌缺血或其他心肌病變、使用延長(zhǎng)心肌復(fù)極藥物,尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速,心室撲動(dòng)與心室顫動(dòng)是嚴(yán)重的異位心律，心室喪失有效的整體收縮能力，而是被各部心肌快而不協(xié)調(diào)的顫動(dòng)所代替。兩者的血流動(dòng)力學(xué)的影響均相當(dāng)于心室停搏。心室撲動(dòng)常為心室顫動(dòng)的前奏，也常是臨終前的一種致命性心律失常。心室撲動(dòng)的心電圖特征 快速而規(guī)則的室性異位心律，但不能辨認(rèn)QRS波及ST段和T波

7、。頻率為150～250次/分鐘。心室顫動(dòng)心電圖特征 QRS波群與T波完全消失，代之以形態(tài)大小不等、頻率不規(guī)則的顫動(dòng)波頻率150～500次/分鐘。,心室撲動(dòng)與顫動(dòng),,,心肌細(xì)胞膜電位及離子轉(zhuǎn)運(yùn) 心肌細(xì)胞按AP特征分類 心肌電生理特性,第1節(jié) 心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ),1. 工作肌細(xì)胞 0相 Na+快速內(nèi)流 1相 K+短暫外流 2相 K+外流,Ca2+、Na

8、+內(nèi)流 3相 K+快速外流 4相 靜息期,一、 心肌細(xì)胞膜電位及離子轉(zhuǎn)運(yùn),,,APD,,,0-3相 同工作肌細(xì)胞, 4 相 Na+內(nèi)流自動(dòng)除極化→自律性 3.竇房結(jié)、房室結(jié): 0相: Ca2+ 內(nèi)流 3相: K+外流 4相: Ca2+緩慢內(nèi)流→自律性,2.普肯野細(xì)胞：,快反應(yīng)細(xì)胞:慢反應(yīng)細(xì)胞:,二、心肌細(xì)胞按AP特征分類,工作肌細(xì)

9、胞普肯野細(xì)胞,竇房結(jié) 房室結(jié),快反應(yīng)電活動(dòng): 膜電位大,0相Na+內(nèi)流,AP幅度大,除極快,傳導(dǎo)快。,慢反應(yīng)電活動(dòng): 膜電位小, 0相Ca2+內(nèi)流, AP幅度小, 除極慢, 傳導(dǎo)慢。,1.自律性 2.傳導(dǎo)性,三、心肌細(xì)胞電生理特性,4相自動(dòng)除極化(Na+或Ca2+內(nèi)流),0相速率,幅度,,,,膜反應(yīng)性,膜反應(yīng)性↑→0相快、大→傳導(dǎo)↑(>80mv)膜反應(yīng)性↓→0相慢、小→傳導(dǎo)↓(<60mv),ERP是指從0相除

10、極開始到復(fù)極達(dá)-60mv的一段時(shí)間，給予任何強(qiáng)度的刺激均不能產(chǎn)生AP。 它反映鈉通道恢復(fù)有效開放所需的最短時(shí)間，其時(shí)間長(zhǎng)短一般與APD的變化相應(yīng)，但程度可有所不同。,3.興奮性與ERP,沖動(dòng)形成異常沖動(dòng)傳導(dǎo)異常 二者兼有,二 心律失常發(fā)生機(jī)制,,,心律失常,一、沖動(dòng)形成異常,,自律性↑,后除極,(1)4相自動(dòng)除極速率↑: 如交感興奮 (2)最大舒張電位變?。ㄉ弦疲?(3)閾電位變大（下

11、移） 某些病理情況如 心肌缺血缺O(jiān)2、低血鉀、強(qiáng)心苷中毒: 心肌膜電位↓,當(dāng)絕對(duì)值≤60mv時(shí), Na+ 快通道失活→快反應(yīng)電位變?yōu)?慢反應(yīng)電位→異常自律性。,1.自律性↑ 機(jī)制:,在一個(gè)AP中繼0相除極之后所發(fā)生的除極稱后除極.所致異常沖動(dòng)稱觸發(fā)活動(dòng)。早后除極:發(fā)生于2相或3相，Ca2+內(nèi)流↑所致, 多見(jiàn)于APD過(guò)度延長(zhǎng)，如胞外低K+。 常見(jiàn)：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)

12、過(guò)速晚后除極:發(fā)生于4相，胞內(nèi)Ca2+過(guò)多誘發(fā)短暫 Na+ 內(nèi)流所致；多見(jiàn)于強(qiáng)心苷中毒、 心肌缺血、胞外高鈣。高Ca2+。,2.后除極與觸發(fā)活動(dòng),1.單純性傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)↓ 傳導(dǎo)阻滯 單向阻滯2.折返：沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)通路折回原處而反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象。,二、 沖動(dòng)傳導(dǎo)異常,(1) 存在解剖性或功能性環(huán)形通路:

13、 如預(yù)激綜合征的房室通路(2) 傳導(dǎo)↓,單向傳導(dǎo)阻滯(3) 鄰近心肌細(xì)胞ERP不一致,折返形成機(jī)制：,連續(xù)折返→室上速、室速。多個(gè)微折返同時(shí)發(fā)生→撲動(dòng)、顫動(dòng)。,單次折返→早搏。,四、離子靶點(diǎn)假說(shuō): 心肌C膜上某種離子通道的功能異常/表達(dá)異?！ǖ篱g平衡打破→心律失常。 多種通道電流與心律失常有密切關(guān)系,是抗心律失常藥作用的最佳靶點(diǎn)。,三、基因缺陷: 如Q-T延長(zhǎng)綜合征，是由基因缺陷引起的心肌復(fù)極異

14、常。,hERG是指基因KCNH2。該基因編碼的蛋白質(zhì)被稱為Kv11.1，是鉀離子通道)的α亞基。該基因編碼的鉀離子通道最為著名的是其對(duì)心臟的電位活性，可協(xié)調(diào)心跳（即，hERG通道介導(dǎo)在心臟動(dòng)作電位中延遲整流鉀電流--IKr的復(fù)極化）。當(dāng)這個(gè)通道介導(dǎo)電流通過(guò)細(xì)胞膜的能力受到抑制或妥協(xié)讓步時(shí)，不論是由于藥物的作用還是某些家族的基因突變引發(fā)，都會(huì)導(dǎo)致潛在的致命疾病——QT間期延長(zhǎng)綜合癥。若干臨床上成功的上市藥物有抑制hERG的趨勢(shì)，導(dǎo)致其

15、在使用過(guò)程中也伴隨著猝死的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在藥物研發(fā)過(guò)程中要盡量避免藥物對(duì)抗靶標(biāo)的hERG抑制。,hERG篩選,一、降低自律性二、減少后除極和觸發(fā)活動(dòng)三、消除折返,第2節(jié) 抗心律失常藥的基本作用,1.↓4相斜率: 如β受體阻斷藥。2.提高閾電位: 如鈉通道/鈣通道阻滯藥。3.增大最大舒張電位: 如腺苷(促K+外流)4.延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程: 如鉀通道阻滯藥。,一、↓自律性：,↓早后除極: 如 縮短APD藥(腺苷) 加速?gòu)?fù)

16、極可↓早后除極?！t后除極: 如 鈣通道阻滯藥 ↓胞內(nèi) Ca2+ 即發(fā)揮作用。,二、↓后除極和觸發(fā)活動(dòng),1.改變膜反應(yīng)性(改變傳導(dǎo)性)↑膜反應(yīng)性→傳導(dǎo)↑→消除單向阻滯→消除折返↓膜反應(yīng)性→傳導(dǎo)↓→單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯 →消除折返2.延長(zhǎng)ERP絕對(duì)延長(zhǎng)ERP: ↑ERP > ↑APD, ERP/APD比值↑相對(duì)延長(zhǎng)ERP: ↓ERP < ↓APD, ERP/APD比值

17、↑提高鄰近心肌細(xì)胞 ERP 的均一性。,三、消除折返,Ⅰ類 鈉通道阻滯藥Ⅱ類 ?-受體阻斷藥: 普萘洛爾Ⅲ類 延長(zhǎng)APD藥: 胺碘酮Ⅳ類 鈣拮抗藥: 維拉帕米其他類 腺苷,抗心律失常藥物分類,,Ⅰa類 適度阻鈉: 奎尼?、馼類 輕度阻鈉:利多卡因Ⅰc類 明顯阻鈉: 普羅帕酮,1993~2004年間，研究人員進(jìn)行138項(xiàng)相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)，納入患者98000例。Ⅰ類抗心律失常藥物綜合59項(xiàng)Ⅰ類抗心律失常藥

18、物相關(guān)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藥物治療組死亡率（5.6%）顯著性的高于對(duì)照組（5.0%）。16項(xiàng)試驗(yàn)涉及Ⅰa類藥物，結(jié)果顯示，治療組（13292例）與對(duì)照組（13290例）相比，前者死亡率有增高趨勢(shì)（7.7%對(duì)6.6%）。涉及Ⅰb類藥物的研究有25項(xiàng)，治療組（7068例）與對(duì)照組（6945例）的死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。Ⅰc類抗心律失常藥物相關(guān)研究中，CAST試驗(yàn)顯示，氟卡胺/因卡胺組心律失常死亡率比對(duì)照組顯著性增高（4.5%對(duì)

19、1.2%P<0.05），總死亡率也顯著性增高（7.7%比3.0%P<0.05。,抗心律失常藥薈萃分析,Ⅱ類抗心律失常藥物55項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，β受體阻滯劑治療組（26973例）與對(duì)照組（26295例）相比，前者死亡率顯著性的低于后者（5.4%對(duì)6.6%P>0.05）。Ⅲ類抗心律失常藥物13項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)（6553例）中，隨機(jī)應(yīng)用胺碘酮的心肌梗死或充血性心力衰竭患者總病死率比對(duì)照組降低了13%，心律失常死亡或猝

20、死發(fā)生率降低了29%。Ⅳ類抗心律失常藥物匯總24項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)（20342例）發(fā)現(xiàn)，使用維拉帕米治療組死亡率為10.1%，對(duì)照組死亡率為10.6%。,抗心律失常藥薈萃分析,Na+內(nèi)流↓→,第3節(jié) 常用抗心律失常藥 Ⅰa類 : 適度阻滯鈉通道,↓自律性: 4相↓傳導(dǎo): 0相↑APD,↑ERP,,1 ↓自律性: 快反應(yīng)細(xì)胞2 ↓傳導(dǎo)3 ↑APD,↑ERP4 負(fù)性肌力(較高濃度)5 抗膽堿及阻斷外周血管? 。,奎尼

21、丁(quinidine)【ACTION】低濃度 阻滯INa, IKr; 較高濃度 阻滯IKs,IK1,Ito,ICa(L),,,1.轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防房顫房撲、室上速、室速 2.房顫、房撲轉(zhuǎn)復(fù)律后防止復(fù)發(fā)3.治療頻發(fā)性 室上性和室性早搏注意: 抗膽堿作用可↑竇性心率,↑房室傳導(dǎo),故治療房撲時(shí)可↑心室率.應(yīng)先給鈣拮抗藥、?-受體阻斷藥/地高辛↓房室傳導(dǎo),↓心室率。,【USES】 廣譜,主要用于:,1.胃

22、腸反應(yīng)2.金雞納反應(yīng)3.過(guò)敏反應(yīng)4.心血管反應(yīng):QRS波增寬,Q-T延長(zhǎng)心律失常(高濃度)： 各種傳導(dǎo)阻滯；室早、室速奎尼丁暈厥(尖端扭轉(zhuǎn)性室速):,【Adverse Reaction】,與劑量無(wú)關(guān),用藥數(shù)天內(nèi)，Q-T延長(zhǎng)，尖端扭轉(zhuǎn)型室速，室顫。立即處理: 靜滴Iso或注射阿托品,使心率↑;靜滴鉀、鎂鹽，使復(fù)極趨一致;重者電復(fù)律。,病竇, 各種傳導(dǎo)阻滯, Q-T間期延長(zhǎng),血小板↓,

23、 嚴(yán)重肝功能↓,強(qiáng)心苷中毒(奎尼丁可↑地高辛血濃度)。,【Contraindication】,與奎尼丁相似，抗心律失常、抗膽堿弱，無(wú)α阻斷。主要用于室性心律失常，常靜脈注射搶救危重病例。久用引起紅斑狼瘡(SLE)綜合征。,普魯卡因胺(procainamide),1.↓自律性:↓4相Na+內(nèi)流; ↑3相K+外流→最大舒張電位變大2.改變傳導(dǎo):治療量對(duì)正常心肌無(wú)影響 對(duì)低血K+: ↑K+外流→膜反應(yīng)性↑→傳

24、導(dǎo)↑ 對(duì)缺血心肌、高血K+:↓0相Na+內(nèi)流→傳導(dǎo)↓3.相對(duì)↑ERP：↑3相K+外流↓2相Na+內(nèi)流→ ↓APD >↓ERP →ERP/APD比值↑,Ⅰb類: 利多卡因(lidocaine)【ACTION】主要作用于普氏纖維、缺血心肌,對(duì)急性心梗所致的室性心律失常療效顯著(首選)對(duì)強(qiáng)心苷中毒所致的療效較好?！続dverse Reaction】多為中毒反應(yīng):中樞先興奮后抑制；心血管

25、抑制。眼球震顫為中毒先兆。,【USES】 主用于室性心律失常:,作用與利多卡因相似；對(duì)強(qiáng)心苷中毒所致的快速型心律失常療效最好(首選,,競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶),苯妥英鈉(phenytoin sodium),PO有效,作用持久(6-8h), 用于各種室性心律失常, 對(duì)急性心?；驈?qiáng)心苷中毒引起的療效好，對(duì)利多卡因無(wú)效者仍有效。 妥卡尼(tocainide,妥卡胺)用于各種室性心律失常,尤其室早。,美西

26、律(mexiletine),↓自律性,↓傳導(dǎo),↑APD,↑ERP；廣譜,用于室上性和室性心律失常(氟卡尼主用于室性心律失常)。有一定的局麻作用、負(fù)性肌力作用，普羅帕酮還有一定?阻斷作用。主要不良反應(yīng):中樞反應(yīng)(頭昏,視力模糊);普羅帕酮可致心血管抑制,粒細(xì)胞↓,SLE綜合征,Ⅰc類: 普羅帕酮(propafenone,心律平) 氟卡尼(flecainide,氟卡胺),【ACTION】阻斷?,↓Na+內(nèi)流,↑K+外流

27、。 1.↓自律性: 竇房結(jié)、房室結(jié)、普肯野細(xì)胞 2.↓傳導(dǎo): 房室結(jié) 3.絕對(duì) 或 相對(duì)↑ERP： 房 室 結(jié)：明顯↑ERP 普肯野纖維：治療濃度相對(duì)↑ERP 較高濃度絕對(duì)↑ERP,Ⅱ類 ?受體阻斷藥 普萘洛爾(propranolol),用于室上性、室性心律失常。竇速：首選。對(duì)交感興奮、甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤所致的快速型心律失常療效好。,【USES】,【ACTION】抑制鉀、鈉、鈣離子

28、通道； 非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷?,?。 1.↓自律性: 竇房結(jié), 普肯細(xì)胞 2.↓傳導(dǎo): 房室結(jié),普肯纖維 3.明顯↑APD和ERP: 心房,心室,普肯纖維 (無(wú)翻轉(zhuǎn)使用依賴性) 4.負(fù)性肌力; 擴(kuò)冠，擴(kuò)外周血管?！綰SES】廣譜，室性和室上性心律失常。,Ⅲ類: 胺碘酮(amiodarone),1.心律失常： 竇緩,房室阻滯,Q-T↑;尖端扭轉(zhuǎn)型室

29、速偶見(jiàn)。2.加重心功能不全3.角膜褐色微粒沉著:不影響視力,停藥后消失4.甲狀腺功能紊亂5.肺纖維化：最嚴(yán)重6.胃腸反應(yīng)、肝損害、震顫 等。,【Adverse Reaction】,選擇性阻斷Ik,非選擇性阻斷β；用于多種嚴(yán)重室性心律失常、室上速、房顫、WPW綜合征。多非利特(dofetilide)特異性阻滯Ikr 。久用有效維持房撲、房顫復(fù)律后竇律。主要不良反應(yīng)：↑APD具有翻轉(zhuǎn)依賴性，易致尖端扭轉(zhuǎn)型室速。,索他洛爾

30、(sotalol),【ACTION】 抑制激活態(tài)和失活態(tài)L型鈣通道，抑制IKr 。 主要作用于慢反應(yīng)細(xì)胞。 1.↓自律性: 竇房結(jié)、房室結(jié)； 缺血時(shí)心房、普肯野纖維。 2.↓傳導(dǎo)：房室結(jié) 3.↑ERP： 竇房結(jié)、房室結(jié)；普肯野纖維。,Ⅳ類 鈣拮抗藥 維拉帕米(verapamil,異搏定),1.室上性心律失常: 陣發(fā)性室上速首選; 對(duì)房顫房撲 可迅速控制

31、心室率。 2.高血壓 3.心絞痛【Adverse Reaction】 心血管抑制, 腹脹, 便秘。,【USES】,主用于陣發(fā)性室上速、高血壓、心絞痛不良反應(yīng)輕。,地爾硫卓(diltiazem),↓自律性: 激動(dòng)腺苷受體→激活KACh →竇房結(jié)、房室結(jié)、心房自律性↓↓傳導(dǎo),↑ERP：房室結(jié)起效快、作用短暫,需快速iv給藥；主用于迅速終止室上速，WPW綜合征；治療量抑制呼吸，iv過(guò)快致短暫心臟停搏。,其他類：腺苷(

32、adenosine),預(yù)激綜合癥（WPW)是Durrer等醫(yī)生于1970年首先提出的，是指心臟由于存在異常的電傳導(dǎo)通路而引起心臟發(fā)生心動(dòng)過(guò)速。WPW是出生時(shí)就存在的先天性異常，但是出生時(shí)可以沒(méi)有任何癥狀，直到青少年或青壯年才有癥狀，如出現(xiàn)突然發(fā)作，又可突然停止的心跳過(guò)速。,首選 次選1.竇速 β阻斷藥 維拉帕米2.室上速 維拉帕米 普萘洛爾,胺碘酮

33、 普羅帕酮,奎尼丁3.急性心梗室性心律失常 利多卡因 美西律, 妥卡尼, 胺碘酮4.強(qiáng)心苷中毒室性心律失常 苯妥英鈉 利多卡因,美西律, 妥卡尼,普萘

34、洛爾,第4節(jié) 臨床選藥,美西律，妥卡尼，胺碘酮,利多卡因,普魯卡因胺6.房顫、房撲:電轉(zhuǎn)律后，奎尼丁/普羅帕酮維持竇律； 或用胺碘酮治療。7.室撲、室顫:電除顫, 胸外心臟按摩，利多卡因, 普魯卡因胺,5.其他室性心律失常:,1 抗心律失常藥物基本作用。2 抗心律失常藥的分類及其代表藥。3 奎尼丁的作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)。4 比較各種抗心律失常藥對(duì)心肌電生理特性的影響、應(yīng)用、不良反應(yīng)。5 常見(jiàn)心律失常的臨床選藥。,要