人衛(wèi)版藥理學第8版-38-抗菌藥物概論

1、第38章 抗菌藥物概論Introduction to antibacterial drugs,抗生素（antibiotics）,是由微生物或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物。臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)以及用化學方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下萬種。1929年英國細菌學家弗萊明最先發(fā)現(xiàn)抗生素--青霉素。1943年，中國的微生物學家朱既明，從長霉的皮革上分離到了青霉菌，利用這種

2、青霉菌制造出了青霉素。,我國抗生素的使用現(xiàn)狀,中國是抗生素使用、生產(chǎn)大國，年產(chǎn)原料：21萬噸，出口3萬噸，人均年消費量138克左右(美國13克)。據(jù)2006~2007年度衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測結果顯示，全國醫(yī)院抗菌藥物年使用率高達74%，在美英等發(fā)達國家，醫(yī)院的抗生素使用率僅為22%~25%。1995~2007年疾病分類調查，中國感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細菌感染性占全部疾病的18%~21%，即80%以上屬于濫用抗生

3、素，每年有8萬人因此死亡。中國成為世界上濫用抗生素問題最嚴重的國家之一。,學習要求,掌握抗菌藥的基本概念。掌握抗菌藥物作用機制。掌握細菌耐藥性產(chǎn)生機制。熟悉抗菌藥合理使用原則。,化學治療相關術語,化學治療學(chemotherapeutics): 研究藥物、病原體、宿主之間相互作用、作用機制、作用規(guī)律的學科?；瘜W治療(chemotherapy)：應用藥物對病原體所致疾病進行預防或治療，簡稱化療。化療藥物：用于治療病原體

4、所致疾病的藥物。理想的化療藥：干擾病原體的重要功能， 不影響宿主細胞。,化療藥物,病原體,宿 主,,,,,,,致病力,抗病能力,抑制/殺滅,耐藥性,防治作用不良反應,體內過程,宿主、藥物、病原體三者之間的相互作用,化療藥物評價指標:,化療指數(shù)(chemotherapeutic index, CI)： 是衡量化療藥物的臨床應用價值和安全性的重要參數(shù),一般用動物實驗的LD50/ED50 或LD

5、5/ED95的比值表示。CI高→療效↑，毒性↓→臨床價值↑，安全性↑CI高---并非絕對安全，如青霉素。,第1節(jié) 抗菌藥物的常用術語,1.抗菌藥(antibacterial drugs)2.抗生素(antibiotics)3.抗菌譜(antibacterial spectrum) 4.抑菌藥(bacteriostatic)5.殺菌藥(bactericide)6.抗菌活性(antibacterial activity)7.

6、抗菌后效應(PAE, post-antibiotic effect),第1節(jié) 抗菌藥物的常用術語,1.抗菌藥(antibacterial drugs): 是指能抑制/殺滅細菌，用于防治細菌性感染的藥物。包括:抗生素和人工合成抗菌藥。2.抗生素(antibiotics)： 是微生物(細菌、真菌、放線菌)的代謝產(chǎn)物，分子量較小(<5 000), 低濃度時能殺滅/抑制其他病原微生物。 包括天然抗生素和人工半合成抗生素。

7、,第1節(jié) 抗菌藥物的的常用術語,3.抗菌譜(antibacterial spectrum)： 抗菌藥物抑制/殺滅病原微生物的范圍。 分為窄譜抗菌藥、 廣譜抗菌藥。4.抑菌藥(bacteriostatic): 僅抑制病原菌生長繁殖而無殺滅作用的藥物。如 四環(huán)素、磺胺藥。,10,,第1節(jié) 抗菌藥物的的常用術語,5.殺菌藥(bactericide)： 既能抑制細菌的生長繁殖,又能殺滅細菌的藥物。如青霉素、氨基糖苷類、喹

8、諾酮類。6.抗菌活性(antibacterial activity)： 藥物抑制/殺滅細菌的能力。體外活性評價: MIC (minimal inhibitory concentration) MBC (minimal bactericidal concentration),第1節(jié) 抗菌藥物的的常用術語,7.抗菌后效應（抗生素后效應，PAE） (post-antibiotic effect)

9、 將細菌暴露于濃度>MIC的某種抗菌藥物后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，則細菌繁殖在一定時間范圍內(常以小時計)不能恢復正常，這種現(xiàn)象稱PAE 。PAE時程常有濃度依賴性。,第1節(jié) 抗菌藥物的的常用術語,首次接觸效應（Frist expose effect, PEE）:抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯地效應，需要間隔相當時間（數(shù)小時）以后，才會再起作用。氨基苷

10、類抗生素有明顯的首次接觸效應。,第2節(jié) 抗菌藥的作用機制,1.抑制細菌細胞壁合成2.影響胞漿膜通透性3.抑制蛋白質合成4.影響核酸及葉酸代謝,,,細 胞 壁,功能：維持細菌形態(tài)、功能、菌體內滲透壓。G+菌：胞壁厚，粘肽含量高，粘肽層數(shù)>50層； 菌體內滲透壓高。G-菌：胞壁粘肽含量少，僅數(shù)層， 外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三層； 菌體內滲透

11、壓低。哺乳動物細胞: 無細胞壁。,—抑制細菌細胞壁的合成 —,,,,,胞漿內 胞漿膜 細胞膜外,N-乙酰胞壁酸前體,,N-乙酰胞壁酸,,,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸,,雙糖十肽聚合物(直鏈),,,轉肽酶,粘肽,磷霉素?,環(huán)絲氨酸↗ ↘,萬古霉素 ?,桿菌肽 ?,?-內酰胺類 ?,——影響胞漿膜通透性——,氨基糖苷類

12、多粘菌素多烯類抗真菌藥 唑類抗真菌藥,→ 離子吸附作用→ 與G-菌胞漿膜磷脂結合→ 與真菌胞漿膜麥角固醇結合→ 抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成,,,---抑制細菌蛋白質合成---,氨基糖苷類、四環(huán)素類→抑制30S亞基。氯霉素類林可霉素類 → 抑制50S亞基。大環(huán)內酯類,,,,------抑制細菌蛋白質合成-----,氨基苷類,,,氨基苷類,氨基苷類,四環(huán)素類,,氯霉素類,,林可霉素類,,大環(huán)內酯類,,,疑問,上述抗生素能

13、否影響人體蛋白質合成？細菌核糖體為70S,由30S和50S亞基組成；哺乳動物核糖體為80S,由40S和60S亞基組成；上述抗菌藥對細菌核糖體有高度選擇性,常用劑量下對宿主細胞蛋白質合成無明顯影響。,?,,,— 影響葉酸和核酸代謝 —,磺胺類：抑制二氫蝶酸合酶,阻止四氫葉酸合成甲氧芐啶：抑制二氫葉酸還原酶，喹諾酮類：抑制DNA回旋酶，阻礙細菌DNA復制利 福 平：抑制DNA依賴性RNA多聚酶， 阻礙mR

14、NA合成。,—— 影響葉酸代謝 ——,谷氨酸 食物 + 二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對氨苯甲酸 一碳單位

15、 (PABA) 核酸合成,,,↑磺胺砜類對氨水楊酸,↑甲氧芐啶甲氨蝶呤乙胺嘧啶,,,,抗菌藥物作用機制,第3節(jié) 細菌的耐藥性,一、耐藥性及分類二、耐藥性產(chǎn)生的機制

16、三、耐藥基因的轉移方式四、多重耐藥的產(chǎn)生與對策,一、耐藥性及分類,耐藥性(抗藥性，resistance): 是指病原體或腫瘤細胞對化療藥物不敏感的現(xiàn)象。分為：固有耐藥性(intrinsic resistance )：是由細菌染色體基因決定、可代代相傳的耐藥性。獲得耐藥性(acquired resistance )：是由于細菌與抗菌藥接觸后，由質粒介導，通過改變自身的代謝而產(chǎn)生的耐藥性。特點,二、耐藥性產(chǎn)生的機制,1.

17、產(chǎn)生滅活酶：水解酶、合成酶2.改變靶位結構： ① 改變靶蛋白結構 ② 增加靶蛋白數(shù)量 ③ 生成耐藥靶蛋白3.降低外膜通透性:如OmpF基因失活4.藥物主動外排系統(tǒng)活性增強 5.改變代謝途徑:如耐磺胺藥的細菌,三、耐藥基因的轉移方式,1.基因突變,并垂直傳遞給子代（少）2.細菌間水平轉移(主要): (1)接合(conjugation): 性菌毛 供體菌————→ 受體菌(相同或不同種屬)

18、 遺傳物質(2)轉導(transduction): 噬菌體 供體菌————→ 受體菌（同種細菌） 質粒DNA(3)轉化(transformation): 同株或分類學上極相似的細菌,四、多重耐藥的產(chǎn)生與對策,（一）多重耐藥(multi-drug resistance): 是指細菌對多種抗菌藥物耐藥。（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細菌及機制：

19、1、甲氧西林耐藥金葡菌： 產(chǎn)生β-內酰胺酶；改變PBP； 產(chǎn)生新的PBP-2a 。 2、青霉素耐藥肺炎球菌：產(chǎn)生分子量較大、 與青霉素親和力極低的PBP。,（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細菌及機制：,3、萬古霉素耐藥腸球菌：7種基因表達耐藥因子4、對第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌： 產(chǎn)生超廣譜β-內酰胺酶。5、對碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌：細菌通透性改變；產(chǎn)生金屬β-內酰胺酶（近來報道）6、喹諾

20、酮類耐藥的大腸埃希菌：非特異性主動流出泵；改變結合部位；減少攝取。,（三）控制細菌耐藥的措施,嚴格控制抗菌藥物的使用，合理應用，避免濫用；能用一種抗菌藥控制的感染不用多種聯(lián)合；能用窄譜抗菌藥控制的感染不用廣譜抗菌藥；嚴格掌握預防用藥、局部用藥的指征；防止院內耐藥菌交叉感染；對抗菌藥物嚴加管理，必須憑醫(yī)生處方購買,第4節(jié) 抗菌藥物應用的基本原則,一、盡早確定病原菌; 二、按適應證選藥; 三、抗菌藥物的預防應用,應嚴格掌握;

21、四、抗菌藥物的聯(lián)合應用;五、防止抗菌藥物的不合理使用六、根據(jù)患者機體功能狀態(tài)選藥,治療感染性疾病的最佳方案,取決于：1.正確的診斷：疾病診斷，細菌學診斷 體外藥敏試驗2.詳盡的藥理學知識： 抗菌活性、藥動學特性、適應癥、不良反應等3.患者因素：年齡、防御功能、遺傳因素、過敏史、感染部位、肝腎功能、妊娠、哺乳等。,一、盡早確定病原菌,癥狀早期：培養(yǎng)分離致病菌，進行藥物敏感性試驗：有針對性。

22、未獲知致病菌的嚴重感染：先大體推斷，再進行藥物敏感性試驗，待明確，進行治療方案調整。,二、按適應證選藥,每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應證。臨床診斷、細菌學診斷和體外藥敏試驗可作為選藥的重要參考。選藥時還應根據(jù)病人全身情況，肝、腎功能，感染部位，藥物代謝動力學特點，細菌產(chǎn)生耐藥性的可能性、不良反應和價格等方面因素綜合考慮。新生兒、老年人和肝腎功能不全的人應避免或慎用主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄的毒性較大的抗生素。,三、合理的預防性用藥

23、,預防用藥的指征：預防結腸或直腸手術后感染;防止閉塞性脈管炎患者截肢術或外傷導致的氣性壞疽;預防流腦、瘧疾、結核病、破傷風；預防風濕熱復發(fā)/風濕病。,四、合理的聯(lián)合用藥,【聯(lián)合應用目的】提高療效；擴大抗菌范圍；減少不良反應；延緩/減少耐藥性產(chǎn)生。,【聯(lián)合應用的適應癥】,病因未明的嚴重感染；單一抗菌藥不能有效控制的嚴重感染或混合感染；久用易產(chǎn)生耐藥性的細菌感染；降低藥物毒性；細菌性腦膜炎或骨髓炎。,抗菌藥物按作用性

24、質分類,Ⅰ類 繁殖期殺菌劑: β-內酰胺類Ⅱ類 靜止期殺菌劑：氨基糖苷類,多粘菌素類Ⅲ類 速效抑菌劑： 四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素Ⅳ類 慢效抑菌劑：磺胺類,【聯(lián)合應用的可能效果】,Ⅰ+Ⅱ → 協(xié)同 Ⅰ+Ⅲ → 拮抗 Ⅰ+Ⅳ → 無關/相加 Ⅲ+Ⅳ → 相加同類藥物合用→毒性↑作用機制相似的藥物合用→拮抗(氯霉素,大環(huán)內酯類,林可霉素類）,五、防止不合理應用,1、病毒感染；2、病因/發(fā)熱原因不明；3

25、、劑量過大/過小,療程過長/過短；4、局部應用;必須選擇供局部應用的藥物；5、常規(guī)性使用廣譜抗菌藥/新上市的藥物。,六、根據(jù)患者機體功能狀態(tài)選藥,腎功減退: 應避免使用主要經(jīng)腎排泄/具有腎毒性的藥物(如兩性霉素B、萬古霉素、氨基苷類、環(huán)絲氨酸等),必須應用時酌情減量并監(jiān)測血濃。肝功減退: 禁用/慎用在肝代謝/具有肝毒性的藥物，如紅霉素酯化物、氯霉素等。,六、根據(jù)患者機體功能狀態(tài)選藥,新生兒: 禁用氯霉素、SN類、呋喃類兒 童：禁

26、用影響生長發(fā)育的藥物，如四環(huán)素，氟喹諾酮類孕婦哺乳期：禁用四環(huán)素、氯霉素、 依托紅-、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、SN類,要點回顧,基本概念：化學治療，抗菌藥，抗生素，抗菌譜，抗菌活性，化療指數(shù)，抗菌后效應?？咕鷻C制：抑制細菌細胞壁合成，影響胞漿膜的通透性，抑制蛋白質合成，影響葉酸及核酸代謝。細菌耐藥性：概念，固有耐藥性，獲得耐藥性，耐藥性產(chǎn)生的機制。,思考題,1、基本概念： 化學治療，化療藥物，抗菌譜,耐藥性, 化療