藥理學人工合成抗菌藥

1、人工合成抗菌藥,Synthesized Antibiotics,Synthesized Antibiotics,,第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹諾酮類,,含氟的喹諾酮統(tǒng)稱為氟喹諾酮,,喹諾酮類結構,具有4-喹諾酮基本結構-喹諾酮類, quinolones,對G-有活性，對G+無活性或活性低,泌尿道、腸道感染療效差、耐藥性強,廣譜殺菌,口服有效、副作用小，耐藥性相對較弱,,氟喹諾酮類（fluoroqu

2、inolones),殺菌劑，具有較長PAE?？咕V廣，作用強，組織滲透性好：,G-：抑制DNA回旋酶 （拓撲異構酶II） G+：抑制拓撲異構酶IV,DNA解鏈酶,使正超螺旋DNA轉變?yōu)樨摮菪鼶NA,哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，故喹諾酮類對細菌選擇性高，不良反應少。,,喹諾酮類的作用靶酶,,喹諾酮類作用于細菌DNA回旋酶之一的拓撲異構酶的A亞基，使其DNA的合成受到干擾，導致細菌死亡而呈殺菌作用。,喹諾酮類藥物

3、交叉耐藥性，與其它藥物間無交叉耐藥性,耐藥性迅速增長,光毒性,氟喹諾酮類藥物最為關注的不良反應之一,在無害的日光照射強度下產生異常的皮膚反應，表現(xiàn)為：在日照部位出現(xiàn)紅斑、丘疹、水腫、脫屑和小水泡，嚴重者可形成大皰或濕疹樣皮疹，甚至發(fā)展至非照射部位。 可在藥物首次使用時發(fā)生，停藥幾周內能夠恢復。 發(fā)生率和嚴重性與光照劑量和體內光敏性物質的量有關，而與免疫系統(tǒng)無關。 氟喹諾酮類藥物光毒性的產生與日光中UVA過度照射有關。,Commo

4、nly used drugs常用藥物,諾氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸）環(huán)丙沙星, Ciprofloxacin氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星, Levofloxacin洛美沙星,Lomefloxacin,口服易吸收，血藥濃度高而持久，不良反應少而輕微體內分布廣，痰液中濃度較高，膽汁中濃度高，經腎排泄高效廣譜，對G+(包括MRSA)、G- (包括銅綠假單胞菌)均有較強作用。用于呼吸道、尿路、腸道、

5、骨和關節(jié)、耳鼻喉和眼、皮膚和軟組織感染。,氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星,levofloxacin (來立信、可樂必妥),口服吸收快而完全 痰中、膽汁中濃度高，可用于膽道感染 抗菌作用強 不良反應少而輕微,氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）,體外抗菌活性為目前在臨床上應用的喹諾酮類中最強抗菌譜廣用于對其他抗菌藥物耐藥的G-桿菌所致的感染,環(huán)丙沙星 ciprofloxacin,環(huán)丙沙星, Ciproflo

6、xacin 希普辛、希復歡,目前應用最廣泛的喹諾酮類。體外抗菌活性最強。廣譜高效：耐藥金葡菌和銅綠假單胞菌、產青霉素酶淋球菌、產酶流感桿菌均有良效，對氨基苷類、第三代頭孢類耐藥的菌依然敏感。用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚軟組織、前列腺炎；流腦、化膿性胸膜炎。血藥濃度低，宜靜滴。,Bayer公司研制 ，1999年首次在德國上市，2002年在我國上市。限用于耐青霉素的肺炎鏈球菌所致呼吸道感染。,莫西沙星 mox

7、ifloxacin （拜復樂）,百時美施貴寶公司開發(fā)的藥物，于1999年獲得美國FDA批準上市。2003年在中國上市。顯著特點：幾乎沒有潛在的光毒性。對慢性復雜性呼吸道感染的有效率高。,加替沙星 gatifloxacin（萊美清）,洛美沙星,Lomefloxacin,體內抗菌活性強于諾氟沙星（Norfloxacin）和氧氟沙星（ofloxacin）?？诜蘸?，生物利用度高，血藥濃度高而持久，體內分布廣，但幾乎不進腦脊液。用于下呼

8、吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎光敏反應常見，甚至無陽光照射也可發(fā)生。,氟羅沙星,Fleroxacin,體外抗菌活性略小于環(huán)丙沙星，體內抗菌活性最強口服吸收好，生物利用度高達90％體內分布廣不良反應發(fā)生率高,司帕沙星,Sparfloxacin,體外抗菌活性略小于環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin），體內抗菌活性則強于其。半衰期達17h。對耐藥結核菌有效。光毒性。,抗酸藥可減少其吸收 依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝 非

9、甾體類抗炎藥增加其中樞毒性,藥物相互作用,商品名通用名對照,,1932，G.DoMark → prontosil（百浪多息）1936，Trefouel → sulfonamide1940s，penicillin等出現(xiàn)，應用下降1960s，甲氧芐氨嘧啶（TMP）,磺胺類及磺胺增效劑甲氧芐啶,sulfonamides and trimethoprim,基本結構：對氨基苯磺酰胺活性基團：游離氨基,磺胺類,磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)歷史

10、,20世紀初：治愈原蟲病和螺旋體的化學藥物，但對細菌性疾病則束手無策； 1932年：現(xiàn)代醫(yī)學進入化學醫(yī)療的新時代；,格哈德·多馬克(德國藥物學家，病理學家，細菌學家),第一類人工合成的防治全身細菌感染的有效化療藥物； 1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。,抗菌譜廣：對廣泛的G+、 G-細菌有作用；但近年耐藥株（如多數(shù)腦膜炎奈瑟球菌、志賀菌、大腸埃希菌）普遍，這類感染已不選用；僅用于某些敏感菌引起的泌尿

11、道感染、諾卡菌病、對青霉素過敏者預防鏈球菌感染及風濕熱復發(fā),Antibacterial spectrum，抗菌譜TMP抗菌譜與sulfonamides 相似而較強,磺酰胺基上的R1被雜環(huán)取代，抗菌作用增強，口服易吸收，如磺胺嘧啶、長效磺胺、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰等?；酋０坊系腞2被游離氨基取代，得到口服難吸收而用于腸道感染的磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶等。,結構特點,共同的母核：對氨基苯磺酰胺,對位氨基為抗菌活性必需基團,Pteridi

12、ne:蝶啶PABA, para-aminobenzoic acid:對氨基苯甲酸dihydropteroic acid:二氫蝶啶Glutamate:谷氨酸鹽dihydrofolic acid:二氫葉酸t(yī)etrahydrofolic acid:四氫葉酸。,Mechanism,作用機制,對磺胺類藥物敏感的細菌生長繁殖需要利用環(huán)境中的對氨基苯甲酸PABA+蝶啶自身合成葉酸，而不能利用現(xiàn)成的葉酸。,,,酶,,預防措施:1.堿化尿液(

13、加等量NaHCO3)、多飲水增加藥物在尿中的溶解度和排泄；2.聯(lián)合用藥 ;3.避免長期用藥，定期查尿，如有結晶尿則停藥；4.老年、腎功能不良、脫水、少尿及休克病人慎用。,,本類藥物或其乙?；锶芙舛鹊停谀I小管內易析出結晶(在尿液呈酸性時尤易發(fā)生),引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀. SD、SMZ>SIZ,Urinary system damage泌尿系統(tǒng)損害,Allergic reactions過敏反應,,G-6-PD

14、缺乏者、臨產孕婦、哺乳婦女、新生兒、2歲以下幼兒不宜用。,,Effect on hematopoietic system造血系統(tǒng)影響,1. 可致粒細胞減少，血小板減少， G-6-PD缺乏者易引起溶血性貧血，罕見再障；2. 新生兒黃疸(幼兒肝功能不全, 處理血中游離膽紅素差，磺胺與膽紅素競爭與血漿蛋白結合，使血中游離膽紅素增多而進入CNS) 。,,Digestive system，消化系統(tǒng),Nervous system，神經系統(tǒng),Cl

15、assification of sulfonamides,Application of sulfonamides-1,Application of sulfonamides-2,曾用名：復方新諾明，Co.SMZSMZ:TMP=5:1,Advantages of TMP combined with sulfonamides,,1.雙重阻斷，作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，且減少用藥量并降低耐藥性，使抑菌變?yōu)闅⒕?,2.常與SMZ用，因t1/2

16、大致相同，血濃度穩(wěn)定，可協(xié)同作用；,,3.與抗生素如慶大霉素(gentamicin),、四環(huán)素(tetracycline)合用，作用也增強。,硝基呋喃類抗菌譜廣、作用強、不易耐藥、毒 性大,血中濃度低，不適于全身感染；尿藥濃度高，用于尿路感染。,,呋喃坦啶furadantin,難吸收（僅5%），腸內濃度高，用于腸炎、菌痢、潰瘍病。,,呋喃唑酮furazolidone痢特靈,內服毒性大，僅外用。燒傷濕敷創(chuàng)面、中耳炎、鼻炎,,呋喃西林fu

17、racillin,硝基咪唑類甲硝唑（滅滴靈,Metronidazole）替硝唑（Tinidazole）、尼莫唑,1.抗阿米巴作用：直接殺滅大滋養(yǎng)體, 急性阿米巴痢疾、腸外阿米巴病首選。2.抗滴蟲：陰道滴蟲病首選3.抗厭氧菌：對需氧菌和兼性厭氧菌無效。4.抗賈第氏鞭毛蟲,作用與應用,替硝唑：t1/2長、毒性低,甲硝唑,滅滴靈,Metronidazole,1.禁用含酒精的飲料：本藥抑制乙醇代謝，引起體內乙醛蓄積，導致雙硫侖樣反應，