37 第三十七章 人工合成抗菌藥

1、第37章 人工合成抗菌藥,Synthesized Antibacterial Agents,內(nèi)容提要,喹諾酮類藥物概述各種喹諾酮類藥物的特點(diǎn)磺胺類藥物其他合成類抗菌藥TMP與SMZ呋喃妥因與呋喃唑酮甲硝唑,教學(xué)基本要求,掌握： 1.喹諾酮類的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、體內(nèi) 過程、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)； 2.磺胺類的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、體內(nèi)過 程、不良反應(yīng)；

2、 3.TMP與SMZ的協(xié)同抗菌機(jī)制及臨床應(yīng)用。熟悉： 環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙 星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺 甲噁唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺藥的特點(diǎn) 。了解： 喹諾酮類抗菌藥的分類、磺胺類抗菌藥的分 類、其他藥物的特點(diǎn) 。,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,以4-喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥,【分類】第一代 萘啶酸 現(xiàn)已很少

3、使用 第二代 吡哌酸 僅限于治療泌尿道和腸道感染 第三代 氟喹諾酮類 常用抗菌藥,一、概 述,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,【構(gòu)效關(guān)系】 特點(diǎn):(1)C-6引入氟同時(shí)C-7引入哌嗪基，藥物與DNA回旋酶 的親和力和抗菌活性提高，抗菌譜擴(kuò)大，藥代學(xué)改 善。(2)N-1進(jìn)一步引入環(huán)丙基，更增強(qiáng)了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、 衣原體、支原體的殺滅作用，如莫西沙星。(3)C-6脫去氟，C-8引入二氟甲基對(duì)革蘭陰性菌、

4、陽(yáng)性 菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有與莫西沙星類 似的活性和藥代學(xué)特征，同時(shí)毒性更低，如佳諾沙 星。,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,【抗菌作用機(jī)制】 DNA回旋酶必須不斷地與DNA正超螺旋部位的前、后兩條雙螺旋片段結(jié)合，酶的A亞基通過其切口活性將正超螺旋部位后側(cè)的雙股DNA切斷并形成切口；B亞基使前側(cè)的雙股DNA經(jīng)切口后移；A亞基再通過其封口活性將此切口封閉，最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋，轉(zhuǎn)錄或復(fù)制過程得以繼續(xù)。

5、 DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)，通過形成DNA 回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制而達(dá)到殺菌作用。,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,【氟喹酮類藥物的共同特性】(1)抗菌譜 氟喹諾酮屬?gòu)V譜殺菌藥，對(duì)革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌、 結(jié)核分枝桿菌、軍團(tuán)菌、厭氧菌、支原體及衣原體有殺滅作 用。(2)耐藥性 與其他類別的抗菌

6、藥之間無交叉耐藥。(3)體內(nèi)過程 口服吸收良好，體內(nèi)分布廣，組織中藥物濃度高。 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上以原 形經(jīng)腎臟排出。(4)臨床應(yīng)用 主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、 骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染。(5)不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光敏反應(yīng)、軟骨 損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、替馬沙星綜合征、過敏 反應(yīng)。,第一節(jié) 喹

7、諾酮類藥物,二、各種喹諾酮類藥物的特點(diǎn),諾氟沙星 臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染，也 可外用治療皮膚和眼部的感染。多數(shù)厭氧菌對(duì)其耐藥；對(duì) 支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、分枝桿菌、布魯菌屬感染 無臨床價(jià)值。環(huán)丙沙星 對(duì)銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革 蘭陰性菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。臨床用于 革蘭陰性菌所致各種感染。有適應(yīng)癥的感染患兒亦可使用。 多數(shù)厭氧

8、菌對(duì)其不敏感。氧氟沙星 保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和良好的抗耐藥菌特性， 尚對(duì)結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。左氧氟沙星 對(duì)表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原 體、衣原體的體外抗菌活性明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星。對(duì)銅綠假單 胞菌的抗菌活性低于環(huán)丙沙星，但仍可用于治療。,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,洛美沙星 對(duì)革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗 菌活性與氧氟沙星相似，對(duì)多數(shù)厭氧菌

9、的抗菌活性低于氧氟 沙星?？墒孤闶笃つw發(fā)生癌變。司帕沙星 消除t1/2超過16 h。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝 桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星； 對(duì)軍團(tuán)菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相近。易產(chǎn)生 光敏反應(yīng)、心臟毒性和中樞神經(jīng)毒性，臨床應(yīng)嚴(yán)格控制使用。莫西沙星 對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原 體和支原體具有很強(qiáng)的抗菌活性，強(qiáng)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、

10、 左氧氟沙星和司帕沙星。對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌的作用與諾氟 沙星相近。不良反應(yīng)發(fā)生率低，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。加替沙星 對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原 體和支原體的抗菌活性與莫西沙星相近，對(duì)大多數(shù)革蘭陰性 菌的作用強(qiáng)于莫西沙星。可產(chǎn)生血糖紊亂和心臟毒性，已退 出美國(guó)市場(chǎng)。,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,磺胺藥是對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物，屬人工合成的廣譜抑菌藥；分子中含有苯環(huán)、對(duì)位氨基和磺酰胺基

11、。 【分類】1. 腸道易吸收類 短效類 SIZ 中效類 SD、SMZ 長(zhǎng)效類 SMD、SMM2. 腸道難吸收類 SG、PST、SST3. 外 用 類 SA、SD-Ag、SML,第二節(jié) 磺胺類藥物,【抗菌譜】 1. 對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌有良 好的抗菌活性。 2. 對(duì)沙眼衣原體、瘧原蟲、卡氏肺孢 子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用。

12、3. 對(duì)支原體、立克次體和螺旋體無效， 甚至可促進(jìn)立克次體生長(zhǎng)。 4. 磺胺米隆和磺胺嘧啶銀尚對(duì)銅綠假 單胞菌有效。,第二節(jié) 磺胺類藥物,【作用機(jī)制】 磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA(對(duì)氨苯甲酸)相似，與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,第二節(jié) 磺胺類藥物,第二節(jié) 磺胺類藥物,【體內(nèi)過程】 腸道易吸收類藥物體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%～95%

13、。磺胺藥主要在肝臟代謝為無活性的乙?；铮部膳c葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙?；?、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。 磺胺藥及其乙?；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙?；锏娜芙舛鹊陀谠嗡幬?。 腸道難吸收類藥物必須在腸腔內(nèi)水解，使對(duì)位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。,第二節(jié) 磺胺類藥物,【臨床應(yīng)用】1.流行性腦脊髓膜炎 SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過血-腦屏障，腦脊液濃

14、度可達(dá)血藥濃度的80%；首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國(guó)內(nèi)也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。 2.泌尿道、消化道、呼吸道感染 選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。 3.潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎 選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。,第二節(jié) 磺胺類藥物,【臨床應(yīng)用】4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染 SML和SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，SD-

15、Ag的抗銅綠假單胞菌作用強(qiáng)于SML 。5.沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎 磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適于眼科感染性疾患。,第二節(jié) 磺胺類藥物,【不良反應(yīng)】1.泌尿系統(tǒng)損害 產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用SD或SMZ時(shí)，適當(dāng)增加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超過一周，定期檢查尿液。 2.過敏反應(yīng) 局部用藥或服用長(zhǎng)效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹多發(fā)于藥后5～10d和7～9d。偶見多

16、形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴(yán)重者可致死。本類藥有交叉過敏反應(yīng)，有過敏史者禁用。,第二節(jié) 磺胺類藥物,3.血液系統(tǒng)反應(yīng) 長(zhǎng)期用藥可抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。5.其他 口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振；餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)。可致

17、肝損害甚至急性肝壞死，肝功能受損者避免使用。,第二節(jié) 磺胺類藥物,甲氧芐氨嘧啶與復(fù)方新諾明 甲氧芐啶（TMP）是細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲噁唑（SMZ）相似，屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強(qiáng)數(shù)十倍。細(xì)菌對(duì)TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨(dú)用藥；常與磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。 復(fù)方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要藥代學(xué)參數(shù)相近；合用后通過雙重阻斷機(jī)制，協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時(shí)

18、抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，抗菌譜擴(kuò)大，耐藥菌減少。,第三節(jié) 其他合成類抗菌藥,復(fù)方新諾臨床明用途 ●大腸埃希菌、變形桿菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染； ●肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引起的 上呼吸道感染或支氣管炎； ●霍亂弧菌引起的霍亂； ●傷寒沙門菌引起的傷寒； ●志賀菌屬引起的腸道感染； ●卡氏肺孢子蟲肺炎、諾卡菌病。,第三節(jié) 其他合成類抗菌藥,呋喃妥因

19、●對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作 用，耐藥菌株形成緩慢，與其他類別抗菌藥之 間無交叉耐藥。 ●主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引起 的泌尿道感染如腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎 和尿路炎等。尿液pH為5.5時(shí)抗菌作用最佳。 ●常見惡心、嘔吐及腹瀉；偶見皮疹、藥熱等過 敏反應(yīng)。大劑量或長(zhǎng)時(shí)間使用引起頭痛、頭暈 和嗜睡等；甚至造成周圍神經(jīng)炎。,第三節(jié) 其他合成類抗

20、菌藥,呋喃唑酮(痢特靈) ● 口服不易吸收，主要在腸道發(fā)揮作用；抗菌譜與 呋喃妥因相似。 ● 主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾 病。尚可治療胃、十二指腸潰瘍，作用機(jī)制與抗 幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜有關(guān)。 栓劑可用于治療陰道滴蟲病。 ● 不良反應(yīng)同呋喃妥因。,第三節(jié) 其他合成類抗菌藥,●其分子中的硝基在細(xì)胞內(nèi)被還原成氨基，從而抑制 病原體DNA合成，發(fā)揮抗厭氧菌作用，對(duì)脆

21、弱類桿 菌尤為敏感。對(duì)滴蟲、阿米巴滋養(yǎng)體、破傷風(fēng)梭菌 具有很強(qiáng)的殺滅作用。 ●主要用于治療厭氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖 器、下呼吸道、骨和關(guān)節(jié)等部位的感染。對(duì)幽門螺 桿菌感染的消化性潰瘍以及四環(huán)素耐藥艱難梭菌所 致的假膜性腸炎有特殊療效。亦是治療阿米巴病、 滴蟲病和破傷風(fēng)的首選藥物?！裼盟幤陂g和停藥1周內(nèi)，禁用含乙醇飲料，并減少鈉 鹽攝入。不良反應(yīng)一般較輕微，包括胃腸道反應(yīng)、 過敏