合成抗菌藥

1、,,合成的抗微生物藥,喹諾酮類抗菌藥 quinolones磺胺類抗菌藥 sulfonamides其他人工合成抗微生物物,【發(fā)展概況與分代】,分代 代表藥 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin)

2、 (氟喹諾酮類) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類),,第一節(jié) 喹諾酮類藥物,各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢,分代 藥動學 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染

3、 (G-,除銅綠)第2代 較差 較小 中等 擴大 泌尿系、腸道感染 (G-,銅綠,部分G+)第3代 良好 較大 較強 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代 良好 大 強 廣譜 敏感菌所致

4、各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌) 藥動學特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2,,,,[構效關系 ],,,【抗菌作用】（第三代）,1、廣譜殺菌藥 G-菌：大腸埃希菌、痢疾、傷寒沙門菌屬、變形桿菌、 淋病奈瑟菌——強；銅綠假單胞菌（環(huán)丙、氧氟） G+菌：金葡菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌——敏感 結核分枝：（

5、環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原體、衣原體、立克次體敏感 軍團菌、厭氧菌也有效,,,2、機制： 抑制細菌DNA回旋酶（G-菌）或拓撲異構酶 Ⅳ（G+菌） 干擾DNA復制 氟喹諾酮類藥對人體細胞DNA回旋酶影響很小，不影響 人體細胞的生物代謝。,殺菌劑,,,,,,,,,,,抑制細胞壁和合成β－內(nèi)酰胺類萬古霉素類桿菌肽類,抑制DNA合

6、成喹諾酮類,,影響胞漿膜的通透性多粘菌素類兩性霉素B制霉菌素,干擾葉酸代謝TMP磺胺類,,,,抑制30s亞基四環(huán)素類氨基糖苷類,,抑制50s亞基氯霉素類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類,,,影響RNA合成（利福霉素類）,,,3、耐藥性： 同類藥物之間存在交叉耐藥，有增長趨勢，與其他抗菌藥之間無交叉耐藥性。 機理 ? 回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力 ↓

7、? 細胞膜通透性↓（通道蛋白的改變或缺失），菌體內(nèi)藥 濃↓，與細菌低濃度耐藥有關 ? 主動排出機制 ：細菌體內(nèi)藥物泵出作用被激活。,,,【藥 動學】,吸收：口服吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其 余吸收率>80% 分布：組織穿透性好，分布廣?？蛇M入骨、 關 節(jié)、前列腺、膽道等部位 代謝與排泄：多數(shù)以原型經(jīng)腎排出，少數(shù)經(jīng)肝代謝經(jīng)糞便排出,,,【臨床應

8、用】,1、泌尿生殖道感染： 淋病奈瑟菌性尿道炎、宮頸炎：環(huán)丙 、加替、 氧氟沙星首選 銅綠假單胞菌性尿道炎：環(huán)丙沙星首選 細菌性前列腺炎2、腸道感染 細菌性腸炎、菌痢，可替代氯霉素作為傷寒、 副傷寒 的首選藥。,,,3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感染 耐藥肺炎鏈球菌感染首選4 、結核感染：氧氟、

9、環(huán)丙、左氧、司帕沙星（二線藥） 5 、其他 骨髓炎、關節(jié)感染 五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）,,,【不良反應】,1、胃腸道反應：惡心、嘔吐等，與劑量相關。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：中樞興奮癥狀，表現(xiàn)為焦慮、煩躁失眠、頭痛、頭暈，甚至驚厥，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及癲癇患者應避免應用。3、過敏反應 ：藥疹、紅斑、光敏性皮炎（如洛美沙星） 4、軟骨損傷： 引起骨關節(jié)病（動物實驗），兒童可致關節(jié)痛、水腫。5

10、、心臟毒性：使心臟病人心電圖QT間期延長6、影響血糖：可使血糖升高或降低,【禁忌癥】,不宜常規(guī)用： 有致畸作用及影響幼兒關節(jié)發(fā)育，故妊娠期婦女與18歲以下兒童不宜使用 精神病、癲癇患者不宜應用禁忌：過敏,,,環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）,抗菌作用：對G-桿菌最強應用： 耐藥G-桿菌感染不良反應：誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂。,,,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,分布廣：肺、痰液、骨、耳

11、鼻喉、前列腺、尿液、膽汁抗菌作用：與環(huán)丙沙星相同，并且對TB桿菌、衣原體、部分厭氧菌有效。應用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉、 眼科感染等 二線抗TB桿菌藥不良反應：誘發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂。,,,左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂必妥） 1、為氧氟沙星的左旋異構體 2、抗菌譜同氧氟，作用強，為氧氟沙星（消 旋體）的2倍 3、不良反應少.,,,洛美

12、沙星（Lomefloxacin）,特點：1、生物利用度高（90~100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2長，存在PAE， 1次/d 4、光敏反應發(fā)生率較高,全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物,藥物 上市時間 上市國家 撤市原因替馬沙星 1992 美國 溶血性貧血、 低血糖、腎衰格帕

13、沙星 1997 德國 Q-T間期延長曲伐沙星 1998 美國 肝臟毒性阿拉沙星 1998 美國 肝臟毒性加替沙星 1999 美國 血糖紊亂,,,,,,,第二節(jié) 磺胺類藥物,Sulfonamides廣譜抑菌藥,對氨基苯磺酰胺,磺胺甲噁唑,磺胺嘧啶,,,【分 類 】,1、用于全身感染的磺胺（腸道易吸收） 短效（t1/

14、2? 10 h）：磺胺異噁唑（SIZ） 磺胺二甲嘧啶（SM2） 不良反應多，不用 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 磺胺甲噁唑（SMZ） 長效（ t1/2>24 h ）：磺胺多辛（SDM），不單獨使用2、用于腸道感染的磺胺：柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺 磺胺米?。⊿ML） 磺胺醋酰（SA）

15、 磺胺嘧啶銀（SD-Ag）,,【抗菌譜】—廣（多數(shù)G+、G-菌）,敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選） 次敏： G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、布魯、 流感、傷寒（SMZ） 沙眼衣原體、瘧原蟲（SDM） 銅綠假單胞菌（ SML、SD-Ag）無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體,谷氨酸 二氫葉酸合酶

16、 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 對氨基苯甲酸 ( PABA ),,,,【不良反應】,1、腎損害：在酸性尿中易形成結晶，刺激腎 （1）多飲水：大于1.5l/d ， 尿量、 藥濃 （2）堿化尿液（NaHCO3）；預防結晶尿 （3）老年、腎功能不全慎用,,,

17、,,2、過敏反應：皮疹、固定型藥疹、藥熱等， 3、造血系統(tǒng)：粒細胞?，血小板?，再障， 缺G-6-PD可致溶血性貧血 4、神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力5、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐6、新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、授乳婦禁用,,,甲氧芐啶（trimethoprin, TMP）,特點： 1、抗菌譜：與磺胺相似，較廣，但抗菌作用較強，對多種革蘭氏陽性菌和陰性菌有效。單用已引起細菌耐藥性。

18、 2、機制：抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，阻止細菌核酸的合成。與磺胺藥 合用可使細菌的葉酸代謝遭到雙重阻斷，增強磺胺藥的抗菌作用達數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，又名磺胺增效劑。 SMZ+TMP,,,3、應用：與磺胺合用（復方新諾明），不單用 4、不良反應： 大劑量、長療程：可致葉酸缺乏癥?可逆性血細胞減少，

19、 巨幼紅細胞貧血,復方新諾明,SMZ（磺胺甲噁唑）：TMP（甲氧芐啶）為5：1 1、藥動學參數(shù)相近：半衰期相近，約10-12h，兩藥合用血藥 濃度的時程一致，且發(fā)揮協(xié)同作用。 2、藥效學方面： 機制：雙重阻斷，協(xié)同抑制四氫

20、葉酸合成。 抗菌活性增加數(shù)倍，抗菌譜擴大 ， 減少耐藥性產(chǎn)生。 腦脊液中濃度低于SD，仍可用于預防流腦，也可用于大腸埃希菌等所致的泌尿道感染。,硝基呋喃類 硝基咪唑類,第三節(jié) 其他人工合成抗微生物藥,一、硝基呋喃類,廣譜抗菌作用 對G+菌、G-菌、真菌、原蟲有殺滅作用，低濃度抑菌細菌不易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗菌藥無交叉耐藥性毒副作用大 雛禽特敏感，仔豬、犢牛較敏感，報

21、道有致癌、致突變作用,呋喃唑酮 （Furanzolidon） 痢特靈，口服不易 吸收，用于腸道感染呋喃西林（Furancillin） 毒性最大，主要作外用 消毒劑，如各種局部炎癥和化膿創(chuàng)面呋喃妥因 （Nitrofurantoin） 又名呋喃坦啶，適用 于泌尿道感染,二、硝基咪唑類甲硝唑、替硝唑、奧硝唑,【