章抗菌藥概論

1、第三十三章 抗菌藥物概述,【基本要求】1.掌握抗菌藥物的基本概念、作用機(jī)制及合理應(yīng)用原則。2.熟悉細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。3.了解機(jī)體、藥物和病原體三者之間的關(guān)系。,化療藥物的分類,病原微生物,藥物,,,,,,,抗菌作用,耐藥性,抗病能力,致病作用,不良反應(yīng),體內(nèi)過程,機(jī) 體,,,化療藥物的藥理：,抗菌藥： 對細(xì)菌具有抑制或殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成的抗菌藥。抗生素：某些微生物（細(xì)菌、放線菌和真菌）產(chǎn)生的、具有抑

2、制或殺滅其他微生物作用的物質(zhì)。 有天然、人工半合成。,第一節(jié) 抗菌藥物概念與術(shù)語,抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。 窄譜抗菌藥：僅對一種細(xì)菌或少數(shù)幾種細(xì)菌有抗菌作用的抗菌藥，如異煙肼（isoniazid）僅對結(jié)核桿菌有作用。廣譜抗菌藥:對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素、氯霉素對G+、G-,衣原體、支原體都有效。,抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基

3、內(nèi)細(xì)菌生長的最低藥物濃度。 抑菌藥：有抑制微生物生長、繁殖能力的藥物。 如四環(huán)素、紅霉素等。 殺菌藥：不僅抑制細(xì)菌的生長，并能將其殺滅的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類及氨基甙類等。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。,化療指數(shù)(chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,臨床價值↑,CI↑,藥物治療效果↑,,,,對機(jī)體的毒性↓

4、,抗生素后效應(yīng):（postantibiotic effect,PAE)是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時間。這對PAE在臨床給藥方案設(shè)計和合理用藥方面具有重要意義。青霉素半衰期為0.5h,藥效可持續(xù)8-10h,微生物的種類,一、原核生物 細(xì)菌、放線菌、 衣原體、支原體、立克次體、螺旋體二、真核生物 真菌（霉菌、酵母菌）、原生動物、

5、 藻類；三、非細(xì)胞生物 病毒、類病毒, 朊病毒等；,光學(xué)顯微鏡下觀察到的放線菌,放線菌：肺內(nèi)，顱內(nèi)感染,放線菌因菌落呈放線狀而的得名。它是一個原核生物類群，在自然界中分布很廣，主要以孢子繁殖。,電鏡下的衣原體衣原體屬分為沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體肺炎衣原體,沙眼衣原體肺炎泌尿生殖系統(tǒng)感染性病淋巴肉芽腫,肺炎支原體,附著在內(nèi)皮細(xì)胞表面的立克次氏體和細(xì)胞內(nèi)包含立克次氏體的內(nèi)吞體,

6、立克次氏體也是專性細(xì)胞內(nèi)寄生的，主要寄生于節(jié)肢動物，有的會通過蚤、虱、蜱、螨傳入人體、如斑疹傷寒、戰(zhàn)壕熱。,螺旋體：鉤端螺旋體病，梅毒。鉤端螺旋體?。╨eptospirosis）簡稱鉤體病。是由致病性鉤端螺旋體引起的自然疫源性急性傳染病。其臨床特點(diǎn)為高熱、全身酸痛、乏力、球結(jié)合膜充血、淋巴結(jié)腫大和明顯的腓腸肌疼痛。重者可并發(fā)肺出血、黃疸、腦膜腦炎和腎功能衰竭等。,細(xì)菌,,G+菌,,球菌：,桿菌：,G-菌,,球菌：,桿菌：,破傷風(fēng)桿菌、

7、白喉?xiàng)U菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌,葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌,大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌,腦膜炎球菌、淋球菌,,白喉棒狀桿菌,,產(chǎn)氣莢膜桿菌氣性壞疽(Gas gangrene)是一種嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染, 以水腫、產(chǎn)氣及全身中毒為特征, 常由幾種病原菌混合感染, 主要為產(chǎn)氣莢膜桿菌, 還有水腫桿菌, 敗毒桿菌及溶組織桿菌等。,,炭疽桿菌,,大腸桿菌,,銅綠假單胞菌即通稱的綠膿桿

8、菌，除在自然界廣泛存在外，也存在于正常人腸道、呼吸道及皮膚，是一種常見的條件致病菌。,,淋病球菌,,第二節(jié) 抗菌藥物的作用機(jī)制,細(xì)菌的形態(tài)和結(jié)構(gòu),,,,,,基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì),1. 抑制細(xì)胞壁的合成 青霉素、頭孢類、萬古霉素2. 影響胞漿膜通透性 多粘菌素、兩性霉素3．影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成 —— 影響葉酸代謝 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白質(zhì)合成,抗菌藥物的作用機(jī)制,,細(xì)

9、菌為原核細(xì)胞，其核糖體為70S，由30S和50S亞基組成哺乳動物是真核細(xì)胞，其核糖體為80S，由40S與60S亞基構(gòu)成因而它們的生理、生化與功能不同，抗菌藥物對細(xì)菌的核糖體有高度的選擇性毒性，而不影響 哺乳動物的核糖體和蛋白質(zhì)合成。多種抗生素能抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，但它們的作用點(diǎn)有所不同。,①能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）。②能與核蛋白體30S亞基結(jié)合而

10、抑菌的抗生素如四環(huán)素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。③能與30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類抗生素（鏈霉素等）。氨基甙類的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過程，因而具有殺菌作用。,,喹諾酮類：抑制DNA回旋酶及拓樸異構(gòu)酶Ⅳ，阻礙敏感細(xì)菌DNA復(fù)制利福平：抑制DNA依賴的RNA聚合酶阻礙mRNA的合成,抑制二氫蝶酸合成酶：磺胺類抑制二氫葉酸還原酶：甲氧芐啶干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合

11、成而發(fā)揮抗菌作用。,,細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位示意圖,,,,,,,,,,,胞漿膜,,細(xì)胞漿,,細(xì)胞壁,抑制細(xì)胞壁合成： 青霉素、頭孢類、 桿菌肽、萬古霉素,,蛋白質(zhì),DNA,mRNA,,轉(zhuǎn)錄酶,多聚核糖體,影響蛋白質(zhì)合成氨基苷類（30s）四環(huán)素（30s）氯霉素（50s）紅霉素（50s）,,影響RNA合成： 利福平,,影響葉酸合成： 磺胺類,,抑制DNA合成：喹諾酮類,,影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二

12、性霉素B,,,,,第三節(jié) 細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制,細(xì)菌耐藥性,細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因 天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級代謝物，用以 抵御其它微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì) 人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用 于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。,,耐藥性（抗藥性）：細(xì)菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失。 分

13、固有耐藥和獲得耐藥交叉耐藥性(cross resistence):指致病微生物對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥后,對其他作用機(jī)制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。,細(xì)菌耐藥性,耐藥的機(jī)制 產(chǎn)生滅活酶 抗菌藥物作用靶位改變 改變細(xì)菌外膜通透性 改變代謝途徑,,,滅活酶 細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌藥物滅活酶是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物在作用于細(xì)菌之

14、前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá) ，包括： 水解酶（β-內(nèi)酰胺酶） 鈍化酶,,水解酶：,破壞β-內(nèi)酰胺類藥物。 把β-內(nèi)酰胺環(huán)打開，目前發(fā)現(xiàn)至少200種以上。 根據(jù)BJM分類法分為： 頭孢菌素酶、青霉素酶、金屬酶、超廣譜的β-內(nèi)酰胺酶等11小類,,,鈍化酶

15、 主要破壞氨基苷類抗生素。細(xì)菌在接觸氨基糖苷類抗生素后，產(chǎn)生鈍化酶修飾抗菌素分子中活性基團(tuán)，使后者失去抗菌作用。常見的氨基苷類鈍化酶有乙?；?、腺苷化酶和磷酸化酶。 產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素，產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。,細(xì)菌耐藥性,抗菌藥物作用靶位改變： 1、改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白 2、細(xì)菌產(chǎn)

16、生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白 3、靶蛋白數(shù)量的增加,細(xì)菌耐藥性,改變細(xì)菌外膜通透性： 天然耐藥: 很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥 改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量：細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。 特異的OprD蛋白通道：在銅綠假單胞菌還存在

17、特異的OprD蛋白通道，該通道允許亞胺培南通過進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道丟失時，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。,細(xì)菌耐藥性,增強(qiáng)主動流出系統(tǒng) ：,,,,第四節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則,一、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥1、按經(jīng)驗(yàn)選：上半身主要呼吸道多為G+感染。下半身如消化道、泌尿道多為G-感染2、按藥敏實(shí)驗(yàn)選：青霉素對G＋敏感（鏈球菌、葡球菌）若無效或過敏可用紅霉素和頭孢菌素代替。二、病毒性感染和發(fā)熱原因不明者感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，發(fā)病原因

18、不明者（除病情嚴(yán)重并懷疑為細(xì)菌感染外）不宜用抗菌藥，否則可使臨床癥狀不典型和病原菌不易被檢出，以致延誤正確診斷與治療。,三、抗菌藥劑量　　劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠。劑量過小，不但無治療作用，反易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；劑量過大，不僅造成浪費(fèi)，還會帶來嚴(yán)重的毒副作用。療程過短易使疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性。四、皮膚粘膜等局部感染　　應(yīng)盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥，因其易發(fā)生過敏反應(yīng)和耐藥菌的產(chǎn)生。五、預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用　　　對此均應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，抗

19、菌藥物的預(yù)防應(yīng)用僅限于少數(shù)情況，如經(jīng)臨床實(shí)踐證明確有效果者；聯(lián)合用藥，也必須謹(jǐn)慎掌握指征、權(quán)衡利弊。,聯(lián)合用藥目的1. 協(xié)同抗菌、提高療效2. 延緩、減少耐藥性的產(chǎn)生3. 擴(kuò)大抗菌范圍,,聯(lián)合用藥的適應(yīng)證： ① 不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌范 圍可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。 ② 單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。 ③ 結(jié)核病、慢性骨髓炎需長期用藥

20、治療。,④ 兩性霉素在治療隱球菌腦炎時可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。 ⑤ 大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時可加入磺胺等聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良反應(yīng)。,,（三）聯(lián)合用藥中的相互作用兩種抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用在體外或動物實(shí)驗(yàn)中可獲得無關(guān)、相加、協(xié)同（增強(qiáng)）和拮抗等四種效果。,一類為繁殖期殺菌藥，如青霉素類、頭孢菌素類二類為靜止期殺菌藥，如氨基苷類、多粘菌素等三類