抗菌藥物概論帶講義

1、第三十八章抗菌藥物概論,南方醫(yī)科大學藥學院,定義 ：對所有病原體，包括微生物、寄生蟲、甚至是腫瘤細胞所致疾病的藥物治療。 包括： 抗微生物藥 抗寄生蟲藥 抗癌藥,1. 化學治療(chemotherapy, 化療),2、抗微生物藥物 定義：用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物。選擇性的作用于病原微生物，抑制或殺滅病原體而對人體細胞幾乎沒

2、有損害。 包括： 抗菌藥 抗真菌藥 抗病毒藥,應用各類抗菌藥治療細菌所致疾病過程中，應注意機體、細菌和藥物三者之間在防治疾病中的相互關系。,第一節(jié)　抗菌藥物的常用術語,一、抗菌藥發(fā)展簡史,最早的化學治療古希臘人用雄蕨（male fern）作為腸道驅蟲藥古印度人用大風子(chaulmoogra)治療麻風病我國古代人用豆腐霉治療癤、癰16世紀水銀被用于

3、治療梅毒17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾,現代化學治療藥物的發(fā)展1935年德國學者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用法國學者Trefouels等證明，百浪多息在體內分解為磺胺而起到抗菌效果，磺胺成為第一個抗細菌感染的特效藥而用于臨床，從而開始了化學合成抗菌藥物的時代1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）發(fā)現了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用之后，提煉青霉素結

4、晶作為細菌感染性疾病的化學治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”20世紀60年代以來，半合成抗生素的研究成為熱門70年代以后奎諾酮類80年代新的大環(huán)內酯類,二、常用術語,抗菌藥(antibacterial drugs)：對細菌有抑制或殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成藥物(磺胺類和奎諾酮類)抗生素(antibiotics）：由各種微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)產生的，能殺滅或抑制其他微生物的物質。天然抗生素有微生物產生，人工半

5、合成抗生素是對天然抗生素進行結構改造獲得的半成品。,抗菌譜(antibacterial spectrum)：抗菌藥物的抗菌范圍。臨床選藥的基礎。廣譜抗菌藥：對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素、氯霉素、第三、四代氟奎諾酮類，廣譜青霉素和廣譜頭孢菌素。窄譜抗菌藥：僅對一種細菌或局限于某屬細菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼僅對結核桿菌有作用，而對其他細菌無效。,抑菌藥(bacteriostatic drugs)：僅具有抑制細菌生長繁殖而無

6、殺滅細菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥(bactericidal drugs)：具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等抗生素。,最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)：測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標。指的是在體外培養(yǎng)細菌18-24小時后能抑制培養(yǎng)基內病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度(minimum bactericidal c

7、oncentration, MBC)：是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標。能夠殺滅培養(yǎng)基內細菌或使細菌數減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。,化療指數(chemotherapeutic index,CI)：評價化學治療藥物有效性和安全性的指標。常用化療藥物的半數致死量LD50與治療感染動物的半數有效量ED50之比來表示：LD50/ED50?；蛘哂?%的致死量LD5與95%的有效量EC95之比來表示：LD5/ED95.抗菌后效應

8、(post antibiotic effect, PAE)：細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效用。首次接觸效應(first expose effect)：抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當時間（數小時）以后，才會再起作用。,第二節(jié)　抗菌藥物的作用機制,抗菌藥物的作用機制主要是通過特異性干擾細菌的生化代

9、謝過程，影響其結構和功能，使其失去正常生長繁殖的能力而達到抑制或殺滅細菌的作用。,１、抑制細菌細胞壁的合成,細胞壁作用細胞壁的基本成分-肽聚糖(peptidoglycan)，或稱黏肽胞壁黏肽的生物合成分胞漿內、胞漿膜、胞漿膜外三個連貫的過程細菌細胞壁缺損：受菌體內高滲透壓的影響，水分不斷滲入至胞漿內，使細菌膨脹、變形，在自溶酶的作用下破裂溶解而死亡。,革蘭陽性（G+)菌細胞壁堅厚，肽聚糖含量大約占細胞壁干重的50%~80%,細菌細

10、胞壁的特點：,革蘭陰性(G-)菌細胞壁比較薄，肽聚糖僅占1%~10%，在肽聚糖層外有外膜，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障,２、影響胞漿膜通透性胞漿膜結構與功能：由類脂質和蛋白質分子構成的半透膜，具有滲透屏障及運輸物質的功能與胞漿膜中磷脂結合多粘菌素E與真菌胞漿膜中麥角固醇結合制霉菌素、兩性霉素B,細菌核糖體為70S（30S、50S亞基），哺乳動物為80S(40S、60S亞基）抗菌藥對菌體的核糖體

11、高度選擇性,3、抑制細菌蛋白質的合成,細菌蛋白質的合成過程： 始動階段,肽鏈延伸,肽鏈終止,1. 起始階段：阻止30S亞基和70S亞基合成始動復合物氨基苷類2.肽鏈延伸階段：與核蛋白體30S亞基結合，阻止氨基酰t-RNA進入30S亞基A位四環(huán)素類3.終止階段：阻止終止因子與A位結合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，致使核糖體循環(huán)受阻，合成不正常無功能的肽鏈氨基苷類,４、影響核酸和葉酸代謝,抑制DNA回旋酶，使DNA復制受

12、阻，導致DNA降解及細菌死亡：喹諾酮類抑制RNA多聚酶，從而阻斷mRNA的合成：利福霉素類核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。,葉酸的合成蝶啶＋對氨基苯甲酸(PABA)　　　　　二氫蝶酸二氫蝶酸＋谷氨酸　　　　　二氫葉酸二氫葉酸　　　　　四氫葉酸（一碳單位載體的輔酶參與了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成）磺胺類與PABA

13、競爭二氫碟酸合成酶，影響細菌體內的葉酸代謝，由于葉酸缺乏，細菌體內核苷酸合成受阻。,,,,第三節(jié)　細菌耐藥性,１、細菌耐藥性的產生,細菌耐藥性(bacterial resistance)是細菌產生對抗生素不敏感的現象，產生原因是細菌在自身生存過程中的一種特殊表現形式。,２、耐藥性的種類,固有耐藥(intrinsic resistance) ：又稱天然耐藥，由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變。如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥；腸道

14、G-桿菌對青霉素G天然耐藥；銅綠假單孢菌對多數抗生素不敏感獲得性耐藥(acquired resistance)：由于細菌與抗生素接觸后，由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄糖球菌產生β-內酰胺酶而對β-內酰胺類抗生素耐藥。,3、耐藥的機制,１)產生滅活抗菌藥物的酶　耐藥性產生的最重要機制之一，使抗菌藥物在與細菌作用之前即被酶破壞而失去抗菌活性β-內酰胺酶：使青霉素類和頭孢菌素類的?-內酰胺環(huán)水解而滅活

15、氨基苷類抗生素鈍化酶：乙?；?，腺苷化酶，核苷化酶，磷酸化酶，將乙?；?，腺苷?；土柞；B接到氨基苷類的氨基或羥基上其他酶類：細菌產生氯霉素乙酰轉移酶滅活氯霉素；酯酶滅活大環(huán)內酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產生核苷轉移酶滅活林可霉素,3、耐藥的機制,２)抗菌藥物作用靶位的改變　(1)改變了細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白，降低與抗生素的親和力，使抗生素不能與其結合。如肺炎鏈球菌對青霉素的高度耐藥(2)產生一種新的原來敏感菌沒有的靶

16、蛋白，使抗生素不能與新的靶蛋白結合。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)多個青霉素結合蛋白2a(PBP2a)。(3)靶蛋白數量的增加。如腸球蛋白對β-內酰胺類的耐藥性是既產生β-內酰胺酶又增加青霉素結合蛋白的量，同時降低青霉素結合蛋白與抗生素的親和力，形成多重耐藥機制。,3、耐藥的機制,３)改變細菌外膜通透性細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白(porin)的性質和數量來降低細菌的膜通透性而產生獲得性耐藥。細菌外膜通道蛋白：O

17、mpF和OmpC組成非特異性跨膜通道；多次接觸抗生素后，菌株突變，OmpF通道蛋白丟失，導致β-內酰胺類、奎諾酮類等藥物進入菌體內減少,某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(active efflux system),4)影響主動流出系統(tǒng),3、耐藥的機制,抗生素外排泵穿透G-菌的內膜和外膜示意圖,doxorubicin withdrawn for 6h doxorubicin co

18、ntrol indomethacin SC236,,４、耐藥基因的轉移方式,獲得性耐藥可通過突變或垂直傳遞，更多見的是水平轉移，即通過轉導、轉化、結合等方式將耐藥性從供體細胞轉移給其他細菌。,４、耐藥基因的轉移方式,突變(mutation):對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導致蛋白質結構的改變，不能與相應的藥物結合或結合能力降低?；匦富蛲蛔儯Z酮類RNA聚合酶基因突變－－－

19、利福平,４、耐藥基因的轉移方式,轉導(transduction):由噬菌體(phage)完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。,４、耐藥基因的轉移方式,轉化(transformation):敏感細菌將環(huán)境中的游離DNA(來自其他細菌)摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質發(fā)生部分的改變，這種轉移遺傳信息的方式叫做轉化。轉化的典型代表：耐青霉素的肺炎

20、球菌產生不同的青霉素結合蛋白(PBPs),該PBPs與青霉素的親和力低。對編碼的PBPs的基因進行核酸序列分析，發(fā)現有一段外來的DNA.,４、耐藥基因的轉移方式,接合(conjugation):細菌間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。編碼多重耐藥基因的DNA可經此途徑轉移，是耐藥擴散的及其重要的機制之一?？赊D移的遺傳物質中含有質粒的兩個不同的基因編碼部位：編碼耐藥部分－耐藥決定質粒(R-determinant plasmid)

21、編碼接合所必需的基因－耐藥轉移因子(resistance transfer factor),５、多重耐藥的產生與對策,(1)多重耐藥的概念　多重耐藥(multidrug resistance,MDR)是指細菌對多種藥物耐藥，又稱為多藥耐藥。,(２)產生多重耐藥的主要細菌和機制　甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌與甲氧西林耐藥凝固酶陰性的葡萄球菌，青霉素耐藥肺炎球菌，萬古霉素耐藥腸球菌，對三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌，對碳青霉素烯耐藥的銅綠假

22、單胞菌，對奎諾酮耐藥的大腸埃希菌。,(３)控制細菌耐藥的措施可用一種抗菌藥物的感染不用多種抗菌藥物聯合窄譜抗菌藥可控制的感染不用廣譜抗菌藥物嚴格掌握抗菌藥物的預防應用、局部使用的適應癥，避免濫用醫(yī)院內對耐藥菌感染的患者應采取相應的消毒隔離措施，防治細菌的院內交叉感染對抗菌藥物要嚴加管理，抗菌藥物的購買和使用必須憑醫(yī)生處方,第四節(jié)　抗菌藥物合理應用原則,１、盡早確定病原菌２、按適應證選藥　　藥物的抗菌譜、藥效學和藥動學差異

23、　　患者狀況,３、抗菌藥物的預防應用,預防風濕熱的發(fā)作—芐星青霉素、普魯卡因青霉素流行性腦膜炎發(fā)病季節(jié)－磺胺嘧啶進入瘧疾區(qū)的人群－乙胺嘧啶與磺胺多辛復方制劑心臟病患者（風濕性、先天性、動脈硬化等）口腔、尿路及心臟手術前—青霉素復雜外傷、戰(zhàn)傷和閉塞性脈管炎患者需進行截肢手術時，防止氣性壞疽—青霉素胃腸道、胸腹部手術后,４、抗菌藥物的聯合應用,抗菌藥聯合應用的目的,1.利用協同作用提高療效2.延遲或減少耐藥菌的出現，并減輕毒副反

24、應3.對混合感染或不能作細菌學診斷時可擴大抗菌范圍,４、抗菌藥物的聯合應用,聯合用藥必須有明確的指征,病因未明的嚴重感染；單一抗菌藥不能控制的混合感染及嚴重感染；結核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療其他：治療隱球菌腦膜炎，合用兩性霉素B及氟胞嘧啶，可減少前者的用量，降低毒性。大劑量的青霉素治療細菌性腦膜炎的時候可以加入磺胺等,聯合用藥的四種可能結果,協同作用拮抗作用相加作用無關或相加作用,抗菌藥根據作用性質可分為：,Ⅰ類：

25、繁殖期殺菌藥－β-內酰胺類Ⅱ類：靜止期殺菌藥－氨基苷類、多粘菌素類Ⅲ類：快速抑菌藥－四環(huán)素、大環(huán)內酯類Ⅳ類：慢速抑菌劑－磺胺類,I+II－協同I+III－拮抗I+IV, III+IV－相加II+III－相加或者協同,５、防治抗菌藥物的不合理使用,1）各種病毒、衣原體、支原體感染，抗菌藥通常無效，感冒、上呼吸道感染多是病毒性，故少用抗菌素，而使用抗病毒藥。２）除病情嚴重或疑為細菌感染外，原因不明的發(fā)熱患者不宜用抗菌藥３）除

26、局部用藥的桿菌肽，磺胺米隆、磺胺嘧啶銀外，應盡量避免局部使用，防止發(fā)生過敏及耐藥性。４）劑量要適宜，療程要足夠。,６、患者的其他因素與抗菌藥物的應用１）腎功能減退２）肝功能減退３）對新生兒、兒童、孕婦和哺乳期婦女用　　　藥要謹慎,化療指數可用下列哪個比例關系來衡量？　　A.ED95/LD5　　B.ED5/LD95　　C.ED50/LD50　　D.LD95/ED5　　E.LD5/ED95繁殖期殺菌藥與靜止期殺菌藥合用