抗菌藥物臨床應(yīng)用的理論與實踐講義

1、抗菌藥物臨床合理應(yīng)用的理論與實踐,僅限學(xué)術(shù)交流,,,抗菌藥物的分類,按PK/PD分類,可將抗生素分為 1.時間依賴性藥物：包括大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類 抗生素、林可霉素類； 2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、 氟喹諾酮類、二性霉素B等； 與時間有關(guān)但抗菌作用持續(xù)時間較長的抗菌藥物： 如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、 唑類抗真菌藥等。,（一）時間依賴性抗菌藥物,抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)該

2、類藥在大約4-5倍MIC時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更強(qiáng)的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時細(xì)菌即快速恢復(fù)生長。所以要求給藥間隔時間中血藥濃度均高于MIC。因而對于半衰期短的藥物需多次給藥方能達(dá)到要求。最好的療效評價參數(shù)是：T>MIC,（二）濃度依賴性抗生素,影響其療效的主要是藥物的濃度，而與其作用時間關(guān)系不密切。對于此類藥物在一定范圍內(nèi)可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對機(jī)體的

3、毒性反應(yīng)。最好的療效評價參數(shù)是：AUC/MIC90 和Cmax/MIC90 對于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。對于革蘭氏陰性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產(chǎn)生的作用(MPC)。,,各類抗菌藥物的 抗菌特點,,β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物,青霉素類,（一）天然青霉素類 （二）耐酶青霉素 （

4、三）廣譜青霉素,（一）天然青霉素類,代表 青霉素G特點：1．殺菌作用強(qiáng)，毒性小；2．除G+球菌外，對陽性桿菌、陰性球菌及 螺旋體有效；3．窄譜，對腸道陰性菌無效；4．口服不吸收，對酸不穩(wěn)定，不耐酶；5．約80%金葡菌對其不同程度耐藥；6．有過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者發(fā)生過敏性休克。,（二）耐酶青霉素,包括甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。 特點 耐酶，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，

5、主要應(yīng)用 于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。,（三）廣譜青霉素,1．氨基青霉素 主要有氨芐西林、阿莫西林特點：①對青霉素G敏感菌的作用與青霉素相似②對G-桿菌作用超過青霉素G（目前耐藥菌多，值得注意）；③對腸球菌有效；④不耐酶，對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金葡菌無效；⑤綠膿桿菌和克雷伯桿菌對其天然耐藥。,2．羧基青霉素 主要有羧芐西林、替卡西林特點： 抗菌譜與氨基青霉素相似，略遜于氨基青霉素，但對銅綠假単胞菌有一定抗菌作用。

6、3．磺基青霉素 主要有磺芐西林特點：抗菌譜與羧基青霉素相似，但對于綠膿桿菌和金葡菌作用略強(qiáng)于羧芐西林。,4．酰脲類青霉素 包括呋芐西林、 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林； 目前認(rèn)為是臨床應(yīng)用最有價值的一類 青霉素。 在國內(nèi)/省內(nèi)廣泛應(yīng)用的是哌拉西林。,特點：（1）抗菌譜廣；（2）抗菌作用強(qiáng)；（3）對青霉素G敏感的細(xì)菌作用與青霉素G相似，對肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于青霉素G和氨芐西林；（4）對常見的敏感性G-桿菌作

7、用相似或優(yōu)于氨芐西林；（5）對綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用；（6）具有較好的膜穿透作用；（7）與PBP-1、PBP-2及PBP-3均有較強(qiáng)結(jié)合作用；（8）對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，但相對穩(wěn)定性超過其它類青霉素。,頭孢菌素類,迄今已有四代頭孢菌素,I代特點：1．G+抗菌作用強(qiáng)： Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．對陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4．對綠膿桿菌與厭氧菌

8、無效5．有不同程度的腎毒性 其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號）的應(yīng)用價值最高。優(yōu)點：（1）對G+抗菌活性相對最高； （2）等克分子濃度時血清濃度最高； （3）半衰期最長，約2小時，每日兩次應(yīng)用即可。 （其他藥物約1/2小時）； （4）劑量相對應(yīng)用較少。 缺點：腎毒性相對較高，但較頭孢II號為低。,Ⅱ代特點：1．提高了對陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強(qiáng)

9、，但不如第三代3．對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留 抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強(qiáng)， 但不如第一代4．對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強(qiáng)作用5．對綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低,Ⅲ代特點：1.對G陰性桿菌的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強(qiáng)大抗陰性桿菌作用，明顯＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌譜擴(kuò)大，對銅綠假単胞與厭氧菌有不同程度作用4．對Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代和Ⅱ代5．體內(nèi)分布廣，組織通透較好,第三

10、代頭孢菌素,第四代頭孢,IV代頭孢菌素主要包括： 頭孢吡肟 （cefepime）頭孢匹羅 （cefpirome）IV代特點：1.對G+菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；2.對G-桿菌包括綠膿桿菌相當(dāng)于第三代頭孢；3.穿透細(xì)胞膜能力強(qiáng)；4.對β-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定，對ESBLs菌株可能 有一定抗菌活性。,其他β－內(nèi)酰胺類抗生素,頭霉素類抗生素碳青霉烯類及青霉烯類抗生素單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素β－內(nèi)酰胺酶抑制劑氧頭孢烯類抗生

11、素,,,,碳青霉烯類抗生素的分類,MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，（methicillin-resistant S. aureus）摘自Shah PM, Isaacs RD J Antimicrob Chemother 2003;52:538–542; Thomson KS, Smith Moland E J Antimicrob Chemother 2004;54:557–562; Mouton JW et al Clin P

12、harmacokinet 2000;39:185–201.,高效低耐藥,單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素,氨曲南和卡蘆莫南特點：對G－菌作用強(qiáng)－對多種質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定－不良反應(yīng)少而輕微（皮疹、瘙癢、胃腸不適等）－與青霉素和頭孢菌素類交叉過敏反應(yīng)發(fā)生率低對腸桿菌科細(xì)菌有良好抗菌活性 包括大腸桿菌、變形桿菌屬、傷寒副傷寒桿菌、鼠傷寒桿菌、志賀氏菌屬、沙雷氏菌屬、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌等均；對銅綠假單孢菌也有很好的抗菌活性，

13、但遜于頭孢他啶。所有的 G＋球菌對其耐藥，不動桿菌、軍團(tuán)菌屬，產(chǎn)堿桿菌和各種厭氧菌對其敏感性差，甚至耐藥。主要用于治療G－性需氧菌所致的感染 如敗血癥、呼吸道感染、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、皮膚軟組織感染。對敏感菌所致腎盂腎炎和膀胱炎的有效率接近100％。,β－內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸（棒酸）抗菌作用：廣譜抗生素，但穩(wěn)定性很差，抗菌作用機(jī)制與β－內(nèi)酰胺類抗菌素相同，對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌敏感性差，對G－和G＋球菌敏感性較好，對某些厭氧菌

14、有一定作用，銅綠假單孢和腸球菌對其耐藥。抑酶作用：主要對金葡菌和廣泛存在于腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌、奇異變形桿菌和脆弱擬桿菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶有快速抑制作用，可使氨芐西林、阿莫西林、替卡西林、頭孢噻啶、頭孢哌酮等不耐酶抗生素的抗菌譜變廣，作用增強(qiáng)，產(chǎn)生協(xié)同作用。,β－內(nèi)酰胺酶抑制劑,舒巴坦（青霉烷砜）抗菌作用：穩(wěn)定性很好，半衰期長（＞100h），對淋球菌和腦膜炎雙球菌有較強(qiáng)的抗菌活性；對不動桿菌有良好抗菌作用；對其他細(xì)菌

15、作用很差。抑酶作用：對金葡菌和多數(shù)G－菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆抑制作用；青霉素類和頭孢菌素類抗生素聯(lián)合舒巴坦有協(xié)同抗菌作用,β－內(nèi)酰胺酶抑制劑,三唑巴坦（系舒巴坦的衍生物）抑酶作用：有較強(qiáng)的抑酶作用，優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，對部分染色體介導(dǎo)的I型酶也有抑制作用。抗菌作用：僅有微弱的抗菌活性,β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑,羥氨芐青霉素+棒酸（2：1） Augmentine 安美汀氨芐青霉素+青霉烷

16、砜（2：1）unasyn 優(yōu)立新替卡西林 /棒酸 timentin 特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜 舒普深哌拉西林+三唑巴坦 特治星,,氨基糖苷類,氨基甙類共同特點,1.以抗G-菌和金葡菌為特點的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。2.口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好 , 缺氧情況下難達(dá)良好效果。3.被細(xì)菌產(chǎn)生之各種鈍化酶

17、滅活，其中以 丁胺卡那穩(wěn)定性最好。4.不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。,,喹諾酮類,抗菌作用機(jī)制 抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達(dá)到抗菌目的。特點：1.菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2.某些品種對細(xì)胞內(nèi)生長的病原體（軍團(tuán)菌、分支桿菌、支原體、衣原體等）也有良好作用；3.細(xì)菌突變耐藥發(fā)生率低；4.體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達(dá)有效濃度；5.口服吸收好，半衰期長，應(yīng)用

18、方便；6.部分品種具有抗結(jié)核菌作用；,關(guān)于呼吸喹諾酮,上世紀(jì)90年代上市10余種藥物中有些種除保留了氟喹諾酮類的抗G－桿菌活性，其抗肺炎鏈球菌和厭氧菌活性顯著提高，并且對多數(shù)非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為呼吸喹諾酮。 主要有莫西沙星、左氧氟沙星、 吉米沙星。,,大環(huán)內(nèi)酯類,大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點： 1.屬窄譜抗生素； 2.本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性； 3.堿性環(huán)境內(nèi)作用強(qiáng)； 4.組織內(nèi)濃度高，但不易透過

19、血腦屏障；部分品種具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用； 5.多由膽汁排泄； 6.毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。,其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性， 對下列病原菌具有體外抗菌活性：G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性傳播疾病的病原菌其他腸道病原菌細(xì)胞內(nèi)微生物,林可霉素和克林霉素,化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類不同，但作用機(jī)制和抗菌譜類似?？肆置顾厥且月入x子取代林可霉素分子中第七位的羥基半合成而得的衍生物，抗菌作用和臨床療

20、效均優(yōu)于林可霉素；兩藥抗菌譜相同，細(xì)菌對兩藥完全交叉耐藥；克林霉素較林可霉素的抗菌作用強(qiáng)4－8倍；本類藥物的主要特點是對各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌、脆弱類桿菌和其它類桿菌屬、梭桿菌屬以及大多數(shù)放線菌屬具有良好的抗菌活性；對金葡菌（包括產(chǎn)酶株）、表葡、溶鏈、肺炎鏈球菌和草鏈具有較強(qiáng)的抗菌活性；對G＋桿菌如白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、努卡菌屬也有較好的作用；,對難辨梭菌、肺炎支原體等及其它

21、衣原體耐藥；在大多數(shù)組織、胸腹水、唾液、痰液中都可達(dá)到有效水平，在骨組織中的濃度尤其高；主要用于各種厭氧菌和金葡菌等G+菌所致感染與甲硝唑相仿，本類藥物尤其是克林霉素，可用以治療類桿菌屬感染。包括類桿菌敗血癥、吸入性肺炎、腹腔和女性盆腔厭氧菌感染；也可替代青霉素和甲硝唑治療牙周性頜面部感染；主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，腹瀉和偽膜性腸炎，口服比注射給藥多見；特別注意：雖然可以減少腹部手術(shù)的厭氧菌感染，但可能引起偽膜性腸炎，因此不宜作

22、為手術(shù)后預(yù)防用藥，尤其是腹部手術(shù)患者的用藥。,,多肽類抗生素 －糖肽類 －多粘菌素類,糖肽類,萬古霉素1.作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成2.特點①對耐藥金葡菌高度有效；②有較強(qiáng)的抗厭氧菌的作用；③血清半衰期較長（6小時）,以原形自腎臟排出；④有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯(lián)合用藥時容易出現(xiàn)腎毒性,替考拉寧 特點①對多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；②具有抗厭氧菌活

23、性；③良好的組織滲透性；④90-95%與血漿蛋白結(jié)合，血清半衰期長，在組織中分布緩慢，需要給予負(fù)荷劑量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥靈活簡單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥1次）,多粘菌素類,多粘菌素B和多粘菌素E前者抗菌活性優(yōu)于后者 －高度敏感：大腸桿菌，腸桿菌屬，克雷伯菌屬， 銅綠假單孢菌； －敏感：沙門氏菌屬，志賀氏菌屬，流感桿菌， 百日咳桿菌，不動桿菌屬，軍團(tuán)菌，霍亂弧菌；

24、 屬于窄譜抗菌素 所有的G+性菌對其耐藥。 其它耐藥者還有脆弱類桿菌，變形桿菌屬，沙雷 菌屬等。 作用機(jī)制 主要作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏； 其次影響核糖體的功能，為慢效殺菌劑。,四環(huán)素類,四環(huán)素類為廣譜抗生素，其抗菌譜包括化膿性和草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、痢疾桿菌、沙門桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿

25、菌、鼠疫桿菌、布氏桿菌、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、淋球菌、螺旋體、支原體、衣原體、立克次體等。 四環(huán)素抗菌作用的強(qiáng)弱依次為：米諾環(huán)素 →多西環(huán)素→美他環(huán)素→金霉素→四環(huán)素→土霉素 四環(huán)素類藥物間存在密切的交叉耐藥性。 目前，四環(huán)素類主要應(yīng)用于立克次體、衣原體、支原體、回歸熱螺旋體等非細(xì)菌性感染和布氏桿菌病以及敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路、及皮膚軟組織等部位的感染。,四環(huán)素類藥物的主要不良反應(yīng)有：

26、（1）消化道反應(yīng)（2）肝損害（3）腎損害：正常應(yīng)用無不良反應(yīng)，對腎功能 不全者可加重腎損害。（4）影響牙齒和骨發(fā)育（5）局部刺激（6）過敏反應(yīng)（7）菌群失調(diào)：四環(huán)素類引起菌群失調(diào)較為多見，輕者引起維生素不足，也常可見到由于白色念珠菌和其它耐藥菌所引起的二重感染。難辨梭菌性假膜性腸炎也可發(fā)生。,磺胺藥,磺胺藥自1933年試用于臨床至今已有50多年歷史，近年來雖然有較多的化學(xué)合成藥問世，但由于磺胺藥治療某些感染性疾病仍具

27、有良好的療效，且使用方便，價格低廉，故在抗感染的藥物中仍占有一定地位。 作用機(jī)制：磺胺藥在結(jié)構(gòu)上類似對氨基苯甲酸（PABA），可與PABA競爭性作用于細(xì)菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，從而阻斷了PABA作為原料合成四氫葉酸的過程，后者是細(xì)菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脫氧核糖核酸（DNA）的必需物質(zhì)，因此抑制了細(xì)菌的蛋白合成。,磺胺甲惡唑和磺胺嘧啶 抗菌作用：對非產(chǎn)酶金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌有良好的抗菌作用；炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌以及

28、部分李斯德菌屬對本品多呈現(xiàn)敏感性；淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌對本品大多呈現(xiàn)敏感；對嗜肺軍團(tuán)菌也具有抗菌作用；對腸桿菌科細(xì)菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等的抗菌作用在菌株間差異甚大，敏感及耐藥菌株均存在。,復(fù)方磺胺甲惡唑（ SMZ＋TMP ） 作用機(jī)制：SMZ與TMP有協(xié)同抑菌和殺菌作用，即SMZ和TMP分別作用于二氫葉酸合成酶和還原酶，雙重阻斷細(xì)菌葉酸合成的第一、二步，從而干擾了細(xì)菌蛋白的合成。體外試驗當(dāng)S

29、MZ和TMP的配比為20：1時，可獲得最佳的協(xié)同抗菌效果。 抗菌作用：對大腸桿菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩根桿菌、志賀菌屬、傷寒桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌等均有良好抗菌活性，尤其對大腸桿菌、流感桿菌、金葡菌的抗菌作用較單用磺胺藥強(qiáng)4－8倍，但對葡萄球菌僅有抑菌作用。此外對霍亂弧菌、軟下疳嗜血桿菌、類鼻疽假單胞菌、洋蔥假單胞菌、腦膜敗血性黃桿菌、諾卡菌屬、沙眼衣原體等亦具有良好作用。

30、 甲氧芐啶和磺胺甲惡唑的協(xié)同作用在對兩者單劑敏感的 細(xì)菌中較為突出。,磺胺藥,臨床應(yīng)用 復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZ＋TMP）的抗菌作用較單用磺胺藥 者強(qiáng)，擴(kuò)展了抗菌譜，臨床應(yīng)用范圍擴(kuò)大。用于下列感染的治療：（1）尿路感染；（2）呼吸系統(tǒng)感染（3）傷寒和其他沙門氏菌屬感染（4）腸道感染（5）小兒急性中耳炎（6）卡氏肺孢子菌病，為目前治療該病的主要選用藥物（7）奴卡氏菌病 具有肯定療效（8）其他感染流腦的預(yù)防，布魯菌

31、屬及不典型 分支桿菌感染的選擇藥物,,其他重要抗菌藥物,利奈唑胺,通過阻止功能性起始復(fù)合物形成而抑制蛋白的 合成對G+球菌的抗菌活性與萬古霉素相似，對VISA及VRE有效 --MRSA(including VISA) --PRSP(青霉素耐藥肺炎鏈球菌 ) --VRE(耐萬古霉素腸球菌)口服具有良好的生物利用度對G-桿菌的體外抗菌活性很弱，細(xì)菌跨膜蛋白介導(dǎo)的主動外排增加是G-桿菌耐藥的主

32、要機(jī)制,利奈唑胺臨床應(yīng)用中需要注意的主要問題,需要特別注意的不良反應(yīng) --骨髓抑制 --神經(jīng)病變：視神經(jīng)炎 --乳酸酸中毒與腎上腺素能和5-羥色胺能藥物的相互作用出現(xiàn)耐藥,首個甘氨酰胺環(huán)抗生素：替加環(huán)素,Tigecycline（替加環(huán)素）商品名：Tygacil，Wyeth具有廣譜抗菌活性 --對MRSA、VRE有較好的體外抗菌活性 --對絕大數(shù)G-桿菌具有較好活性，目前認(rèn)為該藥是不動桿菌目標(biāo)治療的首選藥

33、物 --對假單胞菌的抗菌活性較差抗菌活性不受目前常見耐藥機(jī)制的影響FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為復(fù)雜皮膚軟組織感染及腹腔感染治療肺部感染的臨床療效還在觀察探討,磷霉素,1972年研制成功，1980年應(yīng)用于臨床；作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的早期廣譜抗菌作用 對葡萄球菌屬、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等具較高的抗菌活性；對銅綠假單孢菌、產(chǎn)氣桿菌屬、肺炎桿菌以及鏈球菌和部分厭氧菌也具一定活性；但較青霉素類和頭孢菌素類抗生素為差；與其他抗生素間

34、無交叉耐藥性；組織分布廣泛，腎組織濃度最高，可透過血腦屏障，半衰期為1.5－2.0h；不良反應(yīng)輕微，未見肝、腎及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng),磷霉素,口服用藥主要治療敏感菌所致的輕中度 感染；嚴(yán)重感染需大劑量靜脈用藥 －與β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類等合用，治療G－桿菌敗血癥、骨髓炎、肺部感染、腦膜炎等嚴(yán)重感染； －與萬古霉素、利福平或大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用于治療金葡菌等G＋菌所致嚴(yán)重感染。 磷霉素使用安全，耐受性好。,用藥間隔時間和劑量選

35、擇 ——臨床實踐中的兩個理論問題,（一）時間依賴抗菌素 與T＞MIC,T ＞ MIC是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的MIC所維持時間的量度，是時間依賴抗生素最重要的藥效學(xué)評價指標(biāo)。其中藥物濃度一般指血藥濃度，MIC一般指MIC90。T ＞ MIC可有兩種表示方法：①血藥濃度超過MIC的絕對時間，單位是時間；②血藥濃度超過MIC的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。,,血清濃度大于 MIC時間(T&g

36、t;MIC),大于 MIC : 殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關(guān)達(dá)到MIC值后開始呈殺菌作用低于 MIC : 藥物濃度低于MIC時細(xì)菌重新開始生長,,,,,,,,,,,抗生素濃度,時間,,,,MIC,T> MIC = 血藥濃度超過MIC值時間，以給藥間隔時間的百分比表達(dá),T> MIC 血清 PK/PD 與MIC (敏感性)的相關(guān)性,假如血藥濃度超過MIC的時間維持了4小時，按給藥方案兩次給藥間隔時間應(yīng)為8小時，那么，

37、該抗菌藥對某一病原菌的T?MIC為4/8*100%=50% .研究表明β-內(nèi)酰胺類抗生素血清中高于MIC濃度持續(xù)時間超過50~60% 用藥間隔時間才能獲得最佳療效。如果一種抗菌藥對某種細(xì)菌的T?MIC值達(dá)到了40~50%，可以認(rèn)為其臨床療效是滿意的；如果達(dá)到60~70% ，則認(rèn)為其療效是很滿意的。,T ＞ MIC是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的MIC所維持時間的量度，是時間依賴抗生素最重要的藥效學(xué)評價指標(biāo)。其中藥物濃度一般指血

38、藥濃度，MIC一般指MIC90。T ＞ MIC可有兩種表示方法：①血藥濃度超過MIC的絕對時間，單位是時間；②血藥濃度超過MIC的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。,假如血藥濃度超過MIC的時間維持了4小時，按給藥方案兩次給藥間隔時間應(yīng)為8小時，那么，該抗菌藥對某一病原菌的T?MIC為4/8*100%=50% .研究表明β-內(nèi)酰胺類抗生素血清中高于MIC濃度持續(xù)時間超過50~60% 用藥間隔時間才能獲得最佳療效。如果一種抗菌藥對

39、某種細(xì)菌的T?MIC值達(dá)到了40~50%，可以認(rèn)為其臨床療效是滿意的；如果達(dá)到60~70% ，則認(rèn)為其療效是很滿意的。,,（二）抗菌藥物 防突變濃度,抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗防突變濃度（mutant prevention concentration MPC）是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度；突變選擇窗（mutant selection window MSW）最低抑菌濃度與防突變濃度之間的

40、濃度范圍即為突變選擇窗；,抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。,MPC的理論依據(jù),細(xì)菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個條件：（1）耐藥突變株的產(chǎn)生（2）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢增菌 自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應(yīng)用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒

41、有得到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除。,目前的治療策略，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長群而富集擴(kuò)增；如果抗菌藥物達(dá)到較高的臨界濃度MPC時，病原菌生長必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變，而同時發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株 出現(xiàn)的可能性極小。 MPC正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長，使細(xì)菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長，從而解決耐藥問題。,經(jīng)驗治療,抗菌藥物使用

42、,,,,,,經(jīng)驗治療,經(jīng)驗治療是臨床上應(yīng)用得最多、最普遍、也是問題最多的一種方法。概念： 經(jīng)驗治療不是僅憑個人以往的經(jīng)驗使用藥物，而是需要建立在流行病學(xué)資料和依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，加上詳細(xì)的搜集臨床資料和周密的病情分析判斷的基礎(chǔ)上，是相對于針對致病微生物和根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物的治療而言的。,實施要點：1.判斷可能的病原菌，依據(jù)有：（1）病史（2）感染部位（3）實驗室檢查2.參考用藥史，從而評估可能的耐藥情況；3.采用

43、的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，G+菌感染應(yīng)包括對MRSA有效的抗生素，G-菌感染，應(yīng)包括對ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4.劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；5.一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷即改用針對性的抗生素。,重癥感染的初始治療 與抗菌藥物的降階梯使用,傳統(tǒng)的治療方案,先使用抗菌譜比較窄、價格比較便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治療無效再換用活性更強(qiáng)的抗生素,,新的治療方案,早期恰當(dāng)強(qiáng)有力的抗生素治療,短療程在可能情況下降階梯,,降

44、階梯治療的意義,堅持初始經(jīng)驗治療的“覆蓋”原則的有力保證提高重癥感染抗菌藥物治療的效果減少耐藥率優(yōu)化抗生素治療的重要策略之一,MDR時代院內(nèi)感染的診斷和治療,,MDR,多重耐藥菌(multiple drug resistant bacteria)是指有多重耐藥性的病原菌。 多重耐藥菌定義為,一種微生物對三類（比如氨基糖苷類、紅霉素、β－內(nèi)酰胺類）或三類以上抗生素同時耐藥，而不是同一類中的三種。 常見多重耐

45、藥菌包括：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）細(xì)菌、對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、碳青霉烯類耐藥的不動桿菌(CR-AB)、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA）和多重耐藥結(jié)核分枝桿菌等。,MDR感染風(fēng)險的評估,,1. Boyce JM. et la. Clin Updates Infect Dis. 2003;6:1-6,導(dǎo)致院內(nèi)MRSA感

46、染升高的危險因素,既往使用過抗生素，特別是： 氟喹諾酮類/氨基糖苷類/頭孢菌素類長期住院ICU患者嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病皮炎，如濕疹燒傷病房患者胰島素依賴型糖尿病長期腹膜透析/血液透析靜脈注射毒品,,既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療)醫(yī)院獲得性感染住院時間>14天入住ICU插管(包括胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣,1.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012

47、Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素,,鮑曼不動桿菌定植住院時間延長(達(dá)15天)入住ICU插管(包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者)重癥感染,1.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian

48、J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.2.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect.. 2008;41:118-123,MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素,,粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計數(shù)20天)插管(包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療,Tumbarello M et al. Epidemiol

49、. Infect. .2011;139:1740–1749.,MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素,84,,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不但能幫助我們做好院感防控工作，還有助于臨床醫(yī)生評估患者可能存在的感染，為經(jīng)驗性治療提供依據(jù),多重耐藥G-菌感染高危因素匯總,核心目標(biāo)：挽救生命針對可能的致病菌，結(jié)合臨床表現(xiàn)能單藥的就單藥，單藥無法解決問題的， 選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療,MDR感染治療原則,抗耐藥球菌的藥物,糖肽類

50、 -- 萬古霉素 -- 替考拉寧惡唑烷酮類：利奈唑胺甘氨酰胺環(huán)抗生素：替加環(huán)素鏈陽霉素類：奎奴普丁/達(dá)福普丁 Quinupristin/Dalfopristin脂肽類：達(dá)托霉素（Daptomycin）,MRSA高?；颊叩慕?jīng)驗性治療,重癥感染患者已接受抗G-菌治療接受侵入性監(jiān)測或治療使用呼吸機(jī)>5天吸毒免疫功能低下生活在護(hù)理院或90天內(nèi)有住院經(jīng)歷所在社區(qū)流行MRSA分泌物涂片見G+菌,耐萬古

51、霉素腸球菌感染,替考拉寧替加環(huán)素（Tigecycline）達(dá)托霉素（Daptomycin） 每日一次：4mg/kg/d 30min內(nèi)靜脈點滴 副反應(yīng)：便秘、惡心、靜脈炎、頭痛、腹瀉、皮疹、肌痛、無力、肌酸磷酸肌酶升高（藥物性肌?。?耐萬古霉素腸球菌感染,奎奴普丁/達(dá)福普丁 --7.5mg/kg，加入5%葡萄糖水，iv 60min Q12h-8h --靜脈炎發(fā)生率高、關(guān)節(jié)痛、肌痛、惡心利奈唑胺（斯沃）

52、 --600mgQ12h（iv、oral） --副反應(yīng)：腹瀉、頭痛、惡心嘔吐、便秘、皮疹 --血小板減少,產(chǎn)生ESBLs細(xì)菌可能敏感的藥物,最常見于大腸埃希氏菌和肺炎克雷白桿菌碳青霉烯類；β –內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑， 其中哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦 活性較好；根據(jù)藥敏選擇β –內(nèi)酰胺以外的抗生素；替加環(huán)素,泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物選擇,多黏菌素 –參考最低抑菌濃度 –M

53、IC ≤2µg/ml 時可能有效替加環(huán)素 －≤2S; －4I; －≥8R,不動桿菌可能敏感的抗菌藥物,碳青霉烯類頭孢菌素或廣譜青霉素及其與酶抑制劑 復(fù)合制劑氨基糖苷類甘氨酰四環(huán)素類 替加環(huán)素,MDR不動桿菌的抗菌素選擇,單藥：黏菌素，替加環(huán)素兩藥聯(lián)用亞胺培南+多粘菌素B（或妥布霉素）多粘菌素B+利福平舒巴坦+亞胺培南（或美羅培南）利福平+亞胺培南（或妥布霉素或多粘菌素B）

54、舒巴坦+利福平（或多粘菌素B或多西環(huán)素或曲伐沙星）？三藥聯(lián)合亞胺培南+多粘菌素B+利福平亞胺培南+妥布霉素+利福平,銅綠假單胞菌可能敏感的藥物,青霉素族 羧基青霉素：如羧芐西林、替卡西林、特美??；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林及其酶抑制劑的復(fù)合制劑；頭孢菌素族 Ⅲ，IV代頭孢：如頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦納、頭孢吡肟等；不典型β-內(nèi)酰胺類（單環(huán)類），如氨曲南；碳青霉烯類：如泰能、美平等；氨基甙類：慶大霉素、

55、妥布霉素、丁胺卡那等氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星；,95,銅綠假單胞菌感染：碳青霉烯+氨基糖苷類,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5

56、 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 部分協(xié)同作用； 1.0< FICIs≤4.0 無關(guān)作用； 4.0< FICIs 拮抗作用MIC50/90:亞胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,銅綠假單胞菌感染：碳青霉烯

57、+磷霉素,亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%,有效率(%),對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的MICETI<0.5 差；0.5≤ ETI<1 一般； 1≤ ETI<8 好；ETI ≥8 非常好 。有效率為好和非常好的比例,Okazaki M et

58、 al. J Infect Chemother .2002;8:37–42,頭孢吡肟,氨曲南,美羅培南,亞胺培南,頭孢他啶,慶大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+ 磷霉素,碳青霉烯的適應(yīng)征和反指征,推薦使用碳青霉烯的情況：危及生命的嚴(yán)重感染的經(jīng)驗性治療：多重耐藥革蘭陰性菌的治療需氧、厭氧混合的嚴(yán)重感染不能使用碳青霉烯的情況：MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、MRScoN（耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌 ）和VRE（耐萬古霉素腸