抗菌藥物臨床應用策略

1、目錄,概述抗菌藥物分類抗菌藥物臨床應用管理抗菌藥物治療性應用策略外科圍手術期預防性應用抗菌藥物策略抗感染治療新挑戰(zhàn),,,目錄,抗菌藥物臨床應用的現(xiàn)狀,各種病原微生物所致感染性疾病遍布臨床各科，其中細菌性感染最常見，抗菌藥物是臨床最廣泛應用的藥物之一目前已用于臨床的抗菌藥品種200余種，抗菌藥過多使用及濫用普遍門診普通感冒患者約75％使用抗菌藥物，大量病毒感染用抗生素外科患者手術前預防用抗菌藥者達95％以上，預防用藥嚴重過

2、度我國人均抗菌素使用量、靜脈輸液量居世界之首對危重病人嚴重感染認識不足、延遲治療、頻繁更換治療方案,,1,不合理應用抗菌藥的后果,耐藥性：隨著大量抗菌藥物臨床應用，抗菌藥物耐藥性問題就像滾雪球一樣嚴重的影響臨床醫(yī)療和病人安全。毒副反應：一些藥物具有耳毒性或腎毒性、肝毒性，如耳毒性藥物使用不當，是造成藥物繼發(fā)性耳聾的主要原因。一些藥物會造成造血系統(tǒng)的影響，還有一些藥物可能影響兒童骨骼、牙齒的生長發(fā)育。妊娠期和哺乳期抗菌藥物使用有可能

3、對胎兒和嬰兒產(chǎn)生不良影響?？咕幬镌斐傻木菏д{(diào)、二重感染和院內(nèi)感染：長期使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用抗生素可能造成人體正常菌群的失調(diào)，引發(fā)二重感染或霉菌感染，也是造成院內(nèi)感染的主要因素之一?？咕幬镆鹑梭w的變態(tài)反應?？咕幬镔Y源有限，研發(fā)費用昂貴。,,1,抗菌藥物的分類-按結構分類,?-內(nèi)酰胺類抗生素：青霉素和頭孢菌素均屬此類。氨基糖苷類：慶大霉素、妥布霉素、依帕米星、依替米星等。四環(huán)素類：四環(huán)素、強力霉素、米諾環(huán)素等。氯霉

4、素類：氯霉素大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等 林可霉素類：林可霉素、克林霉素碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、比阿培南糖肽類及其他：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星抗真菌：兩性霉素B、氟康唑、制霉菌素、卡泊芬凈、米卡芬凈抗厭氧菌：甲硝唑、替硝唑、奧硝唑,,2,濃度依賴性：藥物的殺菌作用取決于峰濃度，濃度越高抗菌活性越強，而與作用時間關系不密切。氨基糖苷類、氟喹諾

5、酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、兩性霉素B等時間依賴性：抗菌活性與藥物同細菌接觸的時間密切相關，而與峰濃度關系較小。大多數(shù)?-內(nèi)酰胺類、克林霉素類。頻繁的給藥或連續(xù)輸液可以增大 T>MIC值，提高殺菌效果。,抗菌藥物的分類：按藥代/藥效特點分類,,2,,,單次高劑量給藥，最高血藥濃度和最小抑菌濃度（MIC）的比值必須達到一定程度,,,,,血藥峰濃度,時 間,MIC,濃度依賴性,,2,血藥濃度,,血藥濃度超過MIC的時間（紅色箭頭）越長療效越

6、好,,,,,時 間,MIC,,,,,,時間依賴性,血藥濃度,,2,,,,,頭孢菌素類抗菌藥物分類及特點,,頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ） 頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢曲松（羅氏芬） 頭孢他啶（復達欣）第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）,,,,,

7、,,,,2,酶抑制劑復合劑對產(chǎn)酶耐藥菌獨特的抗菌作用,,酶抑制劑滅活?-內(nèi)酰胺酶,酶抑制劑?頭孢或青,,頭孢或青到達青霉素結合蛋白,,頭孢或青可能被?-內(nèi)酰胺酶降解,,,頭孢或青,,,2,酶抑制劑復合劑要求,1.青霉素或頭孢菌素對酶不穩(wěn)定2.酶抑制劑與配對青霉素或頭孢菌素的藥代參數(shù)相近3.配對比例最適,,2,b－內(nèi)酰胺酶抑制劑,舒巴坦 他唑巴坦 克拉維酸抑酶作用 ＋＋

8、 ＋＋＋ ＋＋～＋＋＋入CSF √ √ ×,,,,,,,2,腸桿菌科 ++ ++ ++～+++ +++ ++～+++銅綠、沙雷 ? ? ++～ +++ +++ ++～+++

9、不動桿菌 ? ?腸球菌 ++ ++ ++～ +++ ? +++ 嗜麥芽窄食單胞菌 +++ +++中樞感染 + ? ? ? +,氨

10、芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林舒巴坦 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦,,,,,含b－內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑,,2,酶抑制劑復合劑適應證,1.革蘭陰性桿菌產(chǎn)酶株、耐藥株包括部分產(chǎn)ESBLS菌株、非發(fā)酵菌所致各種感染，主要為嚴重感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+與G－，需氧菌與厭氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔

11、、口腔感染3.不宜選用氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等藥的人群發(fā)生的革蘭陰性桿菌為主的耐藥感染，嚴重感染,,2,氟喹諾酮類藥物,經(jīng)驗性治療可用于腸道感染社區(qū)獲得性呼吸道感染社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染其他感染性疾病藥敏試驗結果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結果嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥,,,,,嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用,,,2,氟喹諾酮類抗菌藥物的不良反應,中樞神經(jīng)系統(tǒng)：輕中度（頭昏\頭疼、眩暈、失眠、視覺異常），

12、重度（神志異常、幻覺、抽搐/驚厥）心臟：致QTc延長肝損害:轉氨酶升高、黃疸、肝衰竭光毒性：服用后,暴露皮膚出現(xiàn)損害,輕者紅癍,重者出現(xiàn)大皰性皮炎對人體軟骨細胞有體外毒性致血糖改變:糖尿病者高血糖或低血糖，正常人發(fā)生高血糖，一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)環(huán)丙沙星與磺脲類合用致嚴重低血糖左氧氟沙星與降糖藥合用致低血糖莫西沙星可致磺脲類濃度降低,但未見血糖改變加替沙星與磺脲類合用致后者藥效改變,但未見藥物相互作用,,2,左氧氟沙星

13、耐藥的大腸埃希菌發(fā)生率,,1-10 % 10-25% 25-50% 50-70% >70% 未上報數(shù)據(jù),,,,,,,,2,左氧氟沙星耐藥的肺炎克雷伯菌發(fā)生率,,1-10 % 10-25% 25-50% 50-70% &g

14、t;70% 未上報數(shù)據(jù),,,,,,,,2,環(huán)丙沙星耐藥的銅綠假單胞菌發(fā)生率分布,,1-10 % 10-25% 25-50% 50-70% >70% 未上報數(shù)據(jù),,,,,,,1-10 % 10-25% 25-50% 50-7

15、0% 未作藥敏 未上報數(shù)據(jù),,,,,,,陜西,,2,環(huán)丙沙星耐藥的鮑曼不動桿菌發(fā)生率分布,,1-10 % 10-25% 25-50% 50-70% >70% 未上報數(shù)據(jù),,,,,,,1-10 % 10-25% 25-50%

16、 50-70% >70% 未做藥敏 未上報數(shù)據(jù),,,,,,,,,2,抗菌藥物分級管理,將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用與特殊使用三類進行分級管理非限制使用：經(jīng)臨床長期應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物限制使用：藥物在療效、安全性、對細菌耐藥性影響、藥品價格等某方面存在局限性特殊使用：不良反應明顯，不宜

17、隨意使用或臨床需要倍加保護以免細菌過快產(chǎn)生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物新上市的抗菌藥物療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物藥品價格昂貴,,3,抗菌藥物分級管理制度,以下藥物作為“特殊使用”類別管理第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等抗真菌藥物：卡泊芬

18、凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等,,3,抗菌藥物分級管理辦法,一般對輕度與局部感染患者應首先選用非限制使用抗菌藥物進行治療；嚴重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只對限制使用抗菌藥物敏感時，可選用限制使用抗菌藥物治療；特殊使用抗菌藥物的選用應從嚴控制。,,3,抗菌藥物分級管理辦法,嚴格醫(yī)師和藥師資質(zhì)管理臨床醫(yī)師-非限制使用抗菌藥物中級以上專業(yè)技術職務任職資格-限制使用抗

19、菌藥物高級專業(yè)技術職務任職資格-特殊使用抗菌藥物臨床使用特殊使用級抗菌藥物，經(jīng)抗菌藥物管理工作組認定的會診人員會診同意，會診人員由感染性疾病科、呼吸科等副高級以上任職資格的醫(yī)師和抗感染專業(yè)臨床藥師擔任門診處方不得開具特殊使用級抗菌藥物緊急情況下，醫(yī)師可越級使用抗菌藥物，處方量限于1天,,3,抗菌藥物臨床應用基本原則,一、診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物

20、三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂（一）品種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏結果選用抗菌藥物。（二）給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。（三）給藥途徑：（四）給藥次數(shù)：（五）療程：（六）抗菌藥物的聯(lián)合應用要有明確指征,,4,抗菌藥物臨床應用基本原則,給藥途徑： 輕癥感染可接受口服給藥者，應選用口服吸收完全的抗菌藥物

21、 重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，以確保藥效,,4,給藥次數(shù),為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外),,4,療程,抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理敗血癥、感染性心

22、內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發(fā),,4,“理想”抗菌方案抗菌作用獨特在感染部位藥物濃度足夠高對患者安全,,4,抗菌藥物治療性應用策略,抗菌藥物治療性應用策略,（1）依據(jù)抗菌譜選擇有效藥物,,4,青霉素：球菌和某些革蘭陰性桿菌及厭氧菌阿奇霉素：球菌與支原體氧氟沙星：桿菌與支原體、軍團菌,抗菌藥物治療性應用策略,（2）依據(jù)藥動學特點決

23、定給藥策略,,4,,抗菌藥物治療性應用策略,（3）避免引起病原菌的耐藥性： 選用敏感率較高的藥物，加強用藥目的性 避免頻繁更換或中斷抗菌藥物 減少抗菌藥物的外用 難治感染（支氣管擴張、肺膿腫）、特殊感染（結核等）聯(lián)合用藥 病程長者，不同抗感染方案交替應用,,4,(4)感染部位藥物濃度足夠高,抗菌藥物治療性應用策略,,4,抗菌藥物在CSF中的濃度,,腦膜無炎癥時

24、 腦膜炎時 腦膜炎時 CSF中濃度難測 CSF濃度>MIC CSF濃度≧MIC CSF濃度≦MIC 氯 青 鏈

25、 芐星青 SD 氨芐 慶大 林可 TMP 哌拉西林 妥布

26、 克林 美洛西林 曲松 紅 克拉 拉氧頭孢 他定

27、 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 氟康唑 噻肟

28、 （>0.8/d） 伊曲康唑 伏立康唑 呋辛 兩性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫異煙胺 氨曲南

29、 甲硝唑 美羅培南 阿昔洛韋 磷霉素 氧氟沙星 環(huán)丙

30、 阿米卡星 萬古,,,,抗菌藥物治療性應用策略,,4,不合理治療性使用抗菌藥物,選用對病原體無效或療效不強的藥物； 劑量不足或過大； 用于無細菌并發(fā)癥的病毒感染； 病原體產(chǎn)生耐藥后仍繼續(xù)用藥； 過早停藥或感染已控制不及時停藥,,4,

31、外科圍手術期預防性應用抗菌藥物策略,圍手術期抗菌藥物應用究竟有無作用?圍手術期應用抗菌藥物是預防什么感染？哪些情況需要抗菌藥物預防？怎樣選擇抗菌藥物？什么時候開始用藥？抗菌藥物要用多長時間？,,5,外科手術預防用藥目的,預防手術后切口感染，以及清潔-污染或污染手術后手術部位感染及術后可能發(fā)生的全身性感染。  整個手術期間（從切開皮膚到關閉切口）保持血和組織中有效抗菌藥物濃度，充分覆蓋手術造成的高危污染期,

32、此時手術部位流出的血液和組織液有強大的殺菌活性，能把造成污染的細菌殺滅于立足未穩(wěn)之際（定植以前）。,,5,外科手術預防用藥,基本原則：根據(jù)手術野有否污染或污染可能，決定是否預防用抗菌藥物。1. 清潔手術：通常不需預防用抗菌藥物，僅在下列情況時可考慮預防用藥：（1）手術范圍大、時間長、污染機會增加；（2）手術涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴重后果；（3）異物植入手術；（4）高齡或免疫缺陷者等高危人群。2. 清潔-污染手術：上、下呼吸

33、道、上、下消化道、泌尿生殖道手術，或經(jīng)以上器官的手術，以及開放性骨折或創(chuàng)傷手術。由于手術部位存在大量人體寄殖菌群，手術時可能污染手術野引致感染，故此類手術需預防用抗菌藥物。 3. 污染手術：由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴創(chuàng)等已造成手術野嚴重污染的手術。此類手術需預防用抗菌藥物。4. 術前已存在細菌性感染的手術，屬抗菌藥物治療性應用。,,5,圍手術期抗菌藥物選擇,臨床圍術期選藥要結合手術部位常見病原菌、切口類別和

34、病人有無易感因素，原則上應選擇相對廣譜，效果肯定，安全及價格相對低廉的抗菌藥物頭孢菌素類：首選二代頭孢：對G+球菌和G-桿菌都具有強的殺菌活性，特別適用于清潔-污染手術的預防氨基糖苷類：有耳腎毒性，選擇應特別注意喹諾酮類藥物：一般不用，僅可用于泌尿系手術大環(huán)內(nèi)酯類：屬抑菌劑,一般不作為預防用藥,,5,圍手術期抗菌藥物選擇,病人對β-內(nèi)酰胺類藥物類過敏 G+球菌（葡萄球菌、鏈球菌）→克林霉素 G-桿菌→氨曲南萬

35、古霉素一般不做為預防用藥,耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率高的醫(yī)療機構，如進行人工材料植入手術（如人工心臟瓣膜置換、永久性心臟起搏器置入、人工關節(jié)置換等），也可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預防感染,,5,常見手術預防用抗菌藥物表,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,具大環(huán)內(nèi)酯環(huán)14元環(huán) 紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán) 阿奇霉素16元環(huán) 麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、螺旋霉素、 乙酰螺旋霉素、交沙

36、霉素、柱晶白霉素,,5,大環(huán)內(nèi)酯類特點,抗菌譜窄，對G+作用強，對G-球菌、厭氧菌具一定作用, 對非典型胞內(nèi)病原體（支原體、衣原體、軍團菌等）具良好作用快效抑菌劑口服吸收,組織分布廣，胞內(nèi)濃度高、難入CSF不良反應少，酯化物肝毒性較明顯,,5,衛(wèi)生部細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,東北,華北,西北,西南,華中,華東,128家部屬部管級醫(yī)院,,5,,金葡、表葡和溶葡菌對不同藥物的耐藥率

37、（R％）,,,,,5,不同細菌對紅霉素耐藥情況,,,5,,抗菌藥物給藥時機,抗菌藥物給藥時機與手術感染率的關系2847例選擇性清潔或清潔污染切口,,5,首劑用藥時機極為關鍵應在手術開始前20～120 min開始給藥，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達到有效濃度(>MIC90) 在手術室給藥而不是在病房給藥 應靜脈給藥,20～30 min 內(nèi)滴完,不宜放在大瓶液體內(nèi)慢慢滴入,否則達不到有效濃度。肌注、口服存在吸收上的個體差

38、異，不能保證血和組織的藥物濃度，不宜采用,抗菌藥物給藥時機,,5,抗菌藥物給藥時機,手術時間較短(1500 ml)，應給第２個劑量，必要時還可用第３次如選用半衰期長達7～8 h 的頭孢曲松,則無需追加劑量清潔-污染手術手術預防用藥時間為24h，必要時延長至48h污染手術可依據(jù)患者情況酌量延長,,5,圍手術期病人抗菌藥物使用合理性評價標準,,5,預防用藥易犯的錯誤,適應證的掌握時機不當時間太長選藥不當，缺乏針對性，起點高用法

39、用量不當,,5,抗感染治療新挑戰(zhàn)-感染變化,G-菌(7成 ) 腸桿菌科耐藥產(chǎn)ESBLs增加 葡萄糖非發(fā)酵菌耐藥增加G＋菌(3成) 耐藥葡(MRSA MRSE)，PRSP,腸球菌混合感染多真菌增加,,6,抗感染治療新挑戰(zhàn)-感染變化,耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐萬古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內(nèi)酰

40、胺酶（ESBLs）高產(chǎn)頭孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯類酶（金屬酶及β-內(nèi)酰胺酶）,,6,抗感染治療新挑戰(zhàn)-感染變化,嚴重耐藥菌的定義：MDR (多重耐藥)對?3類抗生素耐藥XDR (泛耐藥)對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗生素耐藥PDR (全耐藥)對所有抗生素耐藥*,,,,PDR,XDR,MDR,非MDR,,6,ESBLs(＋，－)菌株耐藥率,大腸桿菌 肺桿 奇異變形

41、 E+ E- E+ E- E+ E-頭孢噻肟 87.1 7.6 80.4 8.3 64.0 5.4頭孢他定 27.3 2.8 51.3 8.1 27.9 4.8頭孢吡肟 32.9 2.6 37.1 4.1

42、 27.9 4.3哌拉西林 98.3 49.9 98.2 28.2 85.9 16.7 環(huán)丙沙星 71.8 41.8 45.3 16.6 66.3 27.9SMZ-TMP 73.1 53.9 66.6 24.5 88.2 52.1,,,,,6,ESBLs(＋，－)菌株耐藥率,大腸桿菌 肺桿

43、 奇異變形 E+ E- E+ E- E+ E-亞胺培南 0.3 0.2 1.5 0.9 1.2 1.7美羅培南 0.3 0.2 1.5 1.1 0 1.4厄他培南 0.7 0.5

44、2.0 2.3 0 4.6哌拉/他唑 5.6 2.4 24.2 8.2 2.4 4.1哌酮/舒巴 6.2 1.1 14.3 4.5 1.2 2.4頭孢西丁 12.6 8.5 22.4 13.4 11.4 4.5阿米卡星 10.8 4.8