人工合成的抗菌藥物

1、人工合成抗菌藥,喹諾酮類藥物磺胺類藥物其他類合成抗菌藥,第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥,一、概述簡史來源及化學(xué)抗菌作用及機制細(xì)菌耐藥性機制臨床應(yīng)用不良反應(yīng)二、常用藥,含義：喹諾酮是含有 4-喹諾酮母核的人工合成抗菌藥。近年來此類藥物發(fā)展很快，已經(jīng)從第一代產(chǎn)品發(fā)展到第三代產(chǎn)品。臨床常用的已有10多種。還有60多種正在開發(fā)研究之中。,,目前第三代藥物是僅次于頭孢菌素類的抗菌藥物，是一類很有發(fā)展前途的新抗菌藥。,,【簡史】,第

2、一代 萘啶酸于60年代初用于臨床，能抑制部分G－菌感染。因其抗菌譜窄、口服吸收差、血藥濃度低、易產(chǎn)生耐藥性及不良反應(yīng)多等缺點，僅用于敏感細(xì)菌所致泌尿道感染,,,第二代 以吡哌酸為代表，對G－桿菌作用強。產(chǎn)生耐藥性較少、口服吸收良好，分布較廣，臨床用于尿路感染和腸道感染。,,,【簡史】,第三代 的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點是在喹諾酮母核的第6位上引入氟，第7位上引入哌嗪基的衍生物，所以又稱氟喹諾酮類。這些基團(tuán)的引入擴(kuò)大了抗菌譜，并增強了抗菌活

3、性。,第一代 萘啶酸（60年代） 第二代 吡哌酸（70年代） 第三代 氟喹諾酮類 （80年代）,藥物發(fā)展史：,第三代,諾氟沙星,萘啶酸（nalidixic acid）,吡哌酸（Pipemidic acid）,諾氟沙星（氟哌酸，norfloxac

4、id）,依諾沙星（氟啶酸，enoxacin）,培氟沙星（甲氟哌酸，perfloxacin）,環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸，ciprofloxacin）,第三代 氟喹諾酮類,環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin)依諾沙星 (enoxacin)洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星 (pefloxacin)氟羅沙星 (fleroxacin)諾氟沙星 (norfloxacin)

5、托氟沙星 (tosufloxacin)蘆氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin)格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin)那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),[構(gòu)效關(guān)系],增強抗菌活性 C6-氟擴(kuò)大抗菌譜 N1-環(huán)丙基，C7-哌嗪環(huán)提高藥物脂溶性 C7-甲基哌嗪環(huán) C8

6、 –Cl/F 光敏反應(yīng) C8 –Cl/F 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 C7-取代基、 +茶堿/NSAID,第三代喹諾酮類優(yōu)點,抗菌譜廣抗菌活性強PAE較長用藥方便與其他常用抗菌藥少有交叉耐藥價格低廉,【抗菌作用】,廣譜殺菌藥G（-）菌G（+）菌厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、支原體及衣原體,包括綠膿桿菌，有強大的殺菌作用,對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌有效,【抗菌作用機制】,1.抑制細(xì)菌的D

7、NA回旋酶，阻礙其DNA的合成。DAN的負(fù)超螺旋狀態(tài)與DNA的復(fù)制有密切關(guān)系。DAN的負(fù)超螺旋狀態(tài)的形成依賴DNA回旋酶的作用。在完整的細(xì)菌細(xì)胞中，DNA回旋酶是由兩個亞單位A和兩個亞單位B組成的四聚體。其作用是維持染色體的負(fù)超螺旋形式：DNA回旋酶的亞單位A能切斷DNA雙鏈的一側(cè)，使另一側(cè)的DNA鏈在亞單位B的作用下，移過切口，隨后在亞單位A的作用下切口再重新連接形成負(fù)超螺旋。,,正超螺旋DNA,,切斷后側(cè)的雙連,,在前側(cè)封閉

8、切口,負(fù)超螺旋DNA,1.與DNA回旋酶A亞基結(jié)合 阻礙細(xì)菌 G(-)DNA復(fù)制,[作用機制],喹諾酮類藥物,,,（-）,（-）,2.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 干擾細(xì)菌G(+) DNA復(fù)制,,,,解環(huán)連,[作用機制],喹諾酮類藥物,,（-）,氟喹諾酮類通過 抑制DNA回旋酶， 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶， 阻礙DNA復(fù)制而抗菌。,作用機制,【細(xì)菌耐藥性機制】,隨著第三代

9、喹諾酮類臨床應(yīng)用的廣泛，耐藥菌株逐漸增加，產(chǎn)生耐藥性的機制主要是染色體的基因突變。DNA回旋酶基因的突變，使得該酶發(fā)生改變。細(xì)菌細(xì)胞膜孔道蛋白的改變，使細(xì)菌細(xì)胞膜對藥物通透性下降從而影響藥物的作用。,高濃下，細(xì)菌DNA回旋酶染色體突變低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低,細(xì)菌耐藥機制,本類藥物間有交叉耐藥，與其他抗菌藥間無交叉耐藥性。,口服吸收較好，血藥濃度較高。吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其余吸收率>80%。t 1/2 較

10、長，3.5 ~ 7 h 血漿蛋白結(jié)合率低 體內(nèi)分布廣，尤骨、關(guān)節(jié)、前列腺 主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大,【體內(nèi)過程】,表 10種新喹諾酮類藥代動力學(xué)參數(shù),【臨床應(yīng)用】,敏感菌感染首選藥泌尿生殖道感染呼吸系統(tǒng)感染腸道感染與傷寒,【不良反應(yīng)】,少且輕微有胃腸反應(yīng)、CNS興奮癥狀、過敏反應(yīng)、軟骨損害,【禁忌癥】,● 兒童、孕婦和授乳婦女● 精神病或癲癇病病史者 ● 喹諾酮類過敏者,抗酸藥、金屬離子可減

11、少其生物利用度 依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝 非甾體類抗炎藥增加其中樞毒性反應(yīng),【藥物相互作用】,諾氟沙星 (norfloxacin) 血藥濃度低，用于泌尿系和腸道感染環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 應(yīng)用廣 抗菌譜廣、活性強 用于G-耐藥菌株感染氧氟沙星(ofloxacin) 高效廣譜 用于全身感染左氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌活性強 不良反

12、應(yīng)少洛美沙星(lomefloxacin) 和氟羅沙星(fleroxacin) 抗菌譜廣 抗菌活性強 口服吸收好 光敏反應(yīng)常見,常用藥物特點：,司氟沙星 (sparfloxacin) 主要對G- 、G+ 用于耐藥菌株感染 光敏反應(yīng)常見莫西沙星（moxifloxacin) 抗菌活性強 不良反應(yīng)少 幾乎沒有光敏反應(yīng),常用藥物特點：,第二節(jié) 磺胺類抗菌藥,一、概 述歷史在磺胺問世之前，西醫(yī)對于炎

13、癥，尤其是對流行性腦膜炎、肺炎、敗血癥等疾病的治療，都因無特效藥而感到非常棘手。該類藥物是最早人工合成抗菌藥，首次用于臨床的是百浪多息(prontodil，1935)。,,歷 史,1932年，德國化學(xué)家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實驗中發(fā)現(xiàn)，它在試管內(nèi)卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學(xué)界的重視。,同年，德國生物化學(xué)家杜馬克在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，“百浪多息

14、”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進(jìn)行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。,1935年合成了第一個磺胺藥物（基本結(jié)構(gòu)）1937年制出“磺胺吡啶”1939年制出“磺胺噻唑”1941年制出了“磺胺嘧啶” ……1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎。,優(yōu)缺點,優(yōu)點抗菌譜較廣性質(zhì)穩(wěn)定使用方便價格低廉對某些感染（流腦、

15、鼠疫）有顯著療效缺點抗菌活性弱，為抑菌劑易產(chǎn)生抗藥性腎損害,【結(jié)構(gòu)與分類】,基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺分類全身性感染（口服易吸收）短效類（t1/2﹤10h)中效類 （t1/2=10~24h)長效類（t1/2﹥24h)腸道感染（口服難吸收）外用藥,【抗菌譜】,抗菌譜廣：對多種G＋和G－菌及其他病原體都有 抑制作用。細(xì)菌： G＋：對溶血性鏈球菌、肺炎球菌等

16、 G－：腦膜炎球菌，淋球菌，大腸桿菌、傷寒桿菌， 布氏桿菌及變形桿菌等 綠膿桿菌：磺胺米隆和磺胺嘧啶銀可對抗。其他有效的病原體：衣原體、瘧原蟲等；無效的病原體：病毒、立克次體、支原體和螺旋體。,【抑菌機制】,對磺胺藥敏感的細(xì)菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用對氨基苯甲酸（PABA）和二氫蝶啶，在細(xì)菌體內(nèi)經(jīng)二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經(jīng)二

17、氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸?；前匪幍慕Y(jié)構(gòu)和PABA相似，因而可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的生成，抑制細(xì)菌生長繁殖。,【作用機制】,PABA +二氫喋啶,,,二氫葉酸,,四氫葉酸,二氫葉酸合成酶,二氫葉酸還原酶,,活化型四氫葉酸,,,前體,嘌呤嘧啶,,攝入葉酸,人和哺乳動物,葉酸還原酶,對磺胺類敏感的微生物,磺胺類,TMP,×,×,,,[作用機制] 磺胺藥與對

18、氨基苯甲酸（PABA）競爭二氫蝶酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成，抑制細(xì)菌生長繁殖。,[用藥注意],首劑加倍局部感染清創(chuàng)排膿局麻藥普魯卡因減弱磺胺藥的抗菌作用,【耐藥性】,細(xì)菌改變代謝途徑合成過量的PABA產(chǎn)生低親和力的二氫蝶酸合酶降低膜通透性同類有交叉耐藥 異類無交叉耐藥,【體內(nèi)過程】,吸收：口服吸收迅速而完全。分布：廣泛，血漿蛋白結(jié)合率25%~95%，結(jié)合率低的藥物易于通過血腦屏障（SD）。消除：肝代謝，腎排泄。原

19、形藥和代謝產(chǎn)物在酸性尿液中溶解度低，易析出結(jié)晶。,不良反應(yīng),1、泌尿系統(tǒng)損傷：SD、SMZ的乙?；x產(chǎn)物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起腎損害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿閉等癥狀。預(yù)防：⑴口服碳酸氫鈉； ⑵用期不可過長（不＞7d）； ⑶囑病人多引水（尿量＞1500 ml/d）； ⑷老年人、腎功能不良者慎用或禁用。

20、,2. 過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎（過敏者禁用，用前詳細(xì)詢問過敏史）。3. 血液系統(tǒng)反應(yīng)：粒細(xì)胞減少、再障、血小板減少等。4. 其他反應(yīng)： 惡心、嘔吐、乏力、頭痛,1.全身性感染短效磺胺異惡唑(SIZ) 尿路感染長效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ) SD — 流腦首選

21、 SMZ — 泌尿道、消化道和呼吸道感染 與甲氧芐啶合用效好，不易產(chǎn)生耐藥,二、常用藥物及臨床應(yīng)用,2.腸道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎,3.外用藥 磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 磺胺醋酰(SA) 無刺激性、穿透力強，治療眼疾,第

22、三節(jié) 其他合成類抗菌藥甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）,【藥動學(xué)】口服吸收迅速而完全， 1～2h血漿濃度達(dá)高峰。迅速分布全身組織及體液，肺、腎和痰液中。大部分以原形由腎排泄，尿濃度約高出血漿濃度100倍，血漿t1/2約為10h（與SMZ和SD相近）。,【藥理作用】 抗菌譜和磺胺藥相似，抗菌作用強，對多種G＋和G－菌有效。單用易引起細(xì)菌耐藥性。,【作用機制】,抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸

23、，阻止細(xì)菌核酸的合成。 與磺胺藥合用的效果TMP與磺胺藥合用，可使細(xì)菌的葉酸代謝遭到雙重阻斷，增強磺胺藥的抗菌作用達(dá)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用。,,,,,【作用機制】,PABA +二氫喋啶,,,二氫葉酸,,四氫葉酸,二氫葉酸合成酶,二氫葉酸還原酶,,活化型四氫葉酸,,,前體,嘌呤嘧啶,,攝入葉酸,人和哺乳動物,葉酸還原酶,對磺胺類敏感的微生物,磺胺類,TMP,×,&#

24、215;,,,【臨床應(yīng)用】,TMP常與SMZ或SD合用（ t1/2 相近，協(xié)同抗菌作用；），治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染和腦膜炎、敗血癥等。 對傷寒、副傷寒療效亦不低于氨芐西林.復(fù)方新諾明： SMZ+TMP（5 :1）組成臨床意義: 抗菌活性增強,可呈現(xiàn)殺菌作用 抗菌譜擴(kuò)大 減少耐藥性,【不良反應(yīng)】,TMP毒性小，不引起葉酸缺乏癥。大劑量長期用藥可致輕度可逆性血象變化如白細(xì)胞和血小板↓巨幼紅細(xì)胞性貧血,,治療：注射

25、四氫葉酸（如甲酰四氫葉酸鈣）,呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin） 治療泌尿道感染，酸性環(huán)境中作用增強呋喃唑酮(痢特靈，furazolidone） 口服不吸收，治療腸炎和痢疾,呋喃妥因與呋喃唑酮 — 硝基呋喃類,甲硝唑（滅滴靈）—硝基咪唑類,【作用與應(yīng)用】抗阿米巴原蟲作用 腸內(nèi)、腸外阿米巴病首選藥抗厭氧菌作用 防治腹腔、盆腔術(shù)后混合感染 抗陰道滴蟲病 作用滴蟲滋養(yǎng)體抗Hp作用