杭太俊藥物分析合成抗菌藥物的分析

1、Company Logo,www.themegallery.com,前言,合成抗菌藥物,是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物(化學(xué)治療劑),磺胺類,喹諾酮類,抗結(jié)核類,抗真菌類,Company Logo,www.themegallery.com,一、概述,喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性 等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤

2、其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。,喹諾酮類藥物的分析,Company Logo,www.themegallery.com,【發(fā)展概況與分代】,分代 代表藥 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin)

3、 (氟喹諾酮類) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類),,Company Logo,www.themegallery.com,各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢,分代 藥動(dòng)學(xué) 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應(yīng)用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染

4、 (G-,除銅綠)第2代 較差 較小 中等 擴(kuò)大 泌尿系、腸道感染 (G-,銅綠,部分G+)第3代 良好 較大 較強(qiáng) 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代 良好 大 強(qiáng) 廣譜

5、 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌) 藥動(dòng)學(xué)特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/2,,,,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu),取代的氮原子,羧基,酮羰基,(3代)取代氟原子,可有不同取代基,,,,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,

6、萘啶酸,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,吡哌酸,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,諾氟沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,環(huán)丙沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,左氧氟沙星,Company Logo,www

7、.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,加替沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,司帕沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,莫西沙星,Company Logo,www.themegallery.com,喹諾酮類興味常見藥物,性質(zhì),氮,酸堿兩性,羧基,在水和乙醇中溶解度小,溶解性,堿性和酸性中有一定的溶

8、解度,具有共軛基團(tuán),有紫外吸收特性,紫外吸收光譜特性,Company Logo,www.themegallery.com,無,環(huán)丙沙星,喹諾酮類興味常見藥物,性質(zhì),氧氟沙星,旋光性,左氟沙星有,遇光可分解,分解反應(yīng),產(chǎn)生光毒性,3,4位為羧基和酮羰基的藥物,與金屬離子絡(luò)合,與金屬離子反應(yīng),活性會(huì)降低,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別試驗(yàn),與丙二酸反應(yīng),喹諾酮類藥物為叔胺化合物,與丙二酸在

9、酸酐中共熱時(shí),有,棕色,紅色,紫色,藍(lán)色,對(duì)叔胺有選擇性,但機(jī)理尚不清楚,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別試驗(yàn),紫外分光光度法,喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)具有共軛體系,在紫外區(qū)有最大吸收波長,可用來鑒別,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別試驗(yàn),TLC法,展開,比移值,對(duì)照,HPLC法,保留時(shí)間,峰面積,紅外,IR,Company Logo,www.themega

10、llery.com,特殊雜質(zhì)檢查,雜質(zhì)來源,工藝雜質(zhì),降解雜質(zhì),生產(chǎn)過程,貯運(yùn)過程,原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體,貯藏、運(yùn)輸、使用過程中產(chǎn)生,Company Logo,www.themegallery.com,氧氟沙星中有關(guān)物質(zhì),通過HPLC法檢查,Company Logo,www.themegallery.com,含量測定,非水溶液滴定法,紫外分光光度法,高效液相色譜法,Company Logo,www.themegalle

11、ry.com,磺胺類藥物——化學(xué)治療藥物，母體為對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)?；前奉愃幬锏呢暙I(xiàn)： 控制了死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾??； 磺胺類抗菌藥物用于臨床后，又研發(fā)出磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥、降糖藥; 作用機(jī)制的闡明開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑。,第二節(jié)磺胺類藥物,Company Logo,www.themegallery.com,一、發(fā)展概述 1908年

12、合成作為偶氮染料的中間體的對(duì)氨基苯磺酰胺。 1933年發(fā)表有磺胺結(jié)構(gòu)片段的磺胺米柯定（百浪多息，Prontosil）治療由葡萄球菌引起敗血癥報(bào)告，研究證明其具有抗抑鏈球菌和葡萄球菌的作用。 為提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。,Company Logo,www.themegallery.com,研究結(jié)果： 百浪多息及可溶性百浪多息在體外均無抗菌活性，其結(jié)構(gòu)中的偶氮基團(tuán)并非其抗菌活性的“生效基團(tuán)”。

13、推論： 具有抗菌活性的是其體內(nèi)代謝物對(duì)氨基苯磺酰胺。 磺胺類藥物在20世紀(jì)30年代發(fā)展很快，臨床上應(yīng)用的藥物曾有20余種。,Company Logo,www.themegallery.com,40年代以后由于青霉素等抗生素的出現(xiàn)，磺胺類藥物在化學(xué)治療藥物中的地位下降。但青霉素穩(wěn)定性差、耐藥性、過敏等問題以及磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可以口服，吸收較迅速等特點(diǎn)，使得與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim)

14、等合用可使抗菌作用增強(qiáng)的磺胺類藥物，仍為比較常用的抗菌藥。 目前臨床上使用較多的藥物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺類藥物特點(diǎn)：脂溶性大，可通過血腦屏障，療效確切。但磺胺類藥物在體內(nèi)乙酰率較高，乙?；锶芙舛刃。瑢?dǎo)致結(jié)晶尿、血尿的產(chǎn)生。這也是限制磺胺類藥物廣泛用于臨床的原因之一。,Company Logo,www.themegaller

15、y.com,化學(xué)結(jié)構(gòu),磺胺嘧啶,總的結(jié)構(gòu),Company Logo,www.themegallery.com,化學(xué)結(jié)構(gòu),磺胺甲惡唑,總的結(jié)構(gòu),Company Logo,www.themegallery.com,化學(xué)結(jié)構(gòu),磺胺多辛,總的結(jié)構(gòu),Company Logo,www.themegallery.com,化學(xué)結(jié)構(gòu),磺胺異惡唑,總的結(jié)構(gòu),Company Logo,www.themegallery.com,芳伯胺基,磺酰胺基,磺胺嘧啶

16、顯棕紅色,磺胺脒顯玫瑰紫色,磺胺醋?？娠@棕色,磺胺熔融顯紫藍(lán)色,多為白色或類白色結(jié)晶性粉末,理化性質(zhì),性狀,熔 融 變 色,堿性,酸性,Company Logo,www.themegallery.com,理化性質(zhì),磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基, 在酸性條件下與亞硝基發(fā)生重氮化反應(yīng),再與β-萘酚發(fā)生偶合反應(yīng),產(chǎn)生橙黃色或猩紅色偶氮化合物沉淀,芳伯胺基反應(yīng),藥物分子結(jié)構(gòu)中的磺酰氨基上的氫原子比較活潑,可被金屬離子

17、如銀銅鈷取代,生成不同顏色的金屬鹽沉淀,磺酰氨基反應(yīng),Company Logo,www.themegallery.com,理化性質(zhì),磺胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響,在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應(yīng),生成白色或黃白色的溴化物沉淀.,苯環(huán)上的反應(yīng),主要是N1上取代基的反應(yīng),取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應(yīng)生成沉淀,還可發(fā)生溴代反應(yīng).,N1和N4上取代基的反應(yīng),Company Logo,www.themegallery.com,

18、磺胺醋酰鈉顯藍(lán)綠色,磺胺多辛顯黃綠色放置變淡藍(lán)色,磺胺異惡唑顯棕色放置變暗綠色,磺胺嘧啶顯黃綠色，放置變紫色,磺胺甲惡唑顯草綠色,鑒別試驗(yàn),磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽,這些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應(yīng)，生成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏色隨N1取代基不同而不同。,金屬離子的取代反應(yīng),Company Logo,www.themegallery.com,NaOH不能過量,否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失敗,鑒別試驗(yàn),機(jī)理,Company