藥理學(xué)第章抗高血壓藥

1、,心臟功能 心輸出量 血容量 回心血量形成動脈血壓基本因素 外周血 受小動脈緊 管阻力 張性的影響,,,,高血壓病,以動脈血壓增高為主要表現(xiàn)的心血管疾病。 世界衛(wèi)生組織公布的高血壓診斷標準，成人安靜狀態(tài)下血壓>

2、;140／90mmHg者可診斷為高血壓。,,原發(fā)性高血壓根據(jù)病因 繼發(fā)性高血壓 繼發(fā)性高血壓是某種疾病的表現(xiàn)，占10％，如繼發(fā)性腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤等。治療主要針對特殊病因。,,原發(fā)性高血壓,約占90％，發(fā)病原因不甚明確。 在宏觀上與交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。,,急進型根據(jù)病情緩急

3、 緩進型 急進型又稱惡性高血壓，臨床較少見。 緩進型高血壓根據(jù)血壓水平及是否有心、腦、腎并發(fā)癥，分為輕、中、重度。,,高血壓的分類與診斷標準 (WHO,1999）,類別 收縮壓 (SBP) 舒張壓 (DBP) 靶器官損害 (mmHg)

4、 (mmHg) 程度,1 級高血壓 140~159 90~99 尚無器官損傷,2 級高血壓 160~179 100~109 已有器官損傷,（中度） 但功能尚

5、可代償,3 級高血壓 ?180 ?110 損傷的器官功能,（重度） 已失代償,中國高血壓防治指南（國家衛(wèi)生部，1999年10月）,,,,（輕度）,高血壓危象,全身細小動脈暫時性劇烈痙攣，導(dǎo)致血壓急劇升高(200／120mmHg以

6、上)，出現(xiàn)劇烈頭痛、頭暈、心悸等癥狀，稱為“高血壓危象”，應(yīng)迅速采取降壓措施。,高血壓腦病,惱血管發(fā)生嚴重、持久的痙攣，使腦循環(huán)發(fā)生急劇障礙，引起腦水腫和顱內(nèi)壓增高，出現(xiàn)劇烈頭痛、嘔吐、抽搐、昏迷等癥狀，稱為高血壓腦病，應(yīng)迅速搶救。,,據(jù)世界高血壓聯(lián)盟估計，到2020年，心血管疾病和卒中(中風(fēng))將成為全球首要的致死和致殘原因，高血壓將是引發(fā)這些事件的首要隱患。 我國現(xiàn)有2億高血壓患者，每年約150萬人死于腦卒中，每年新增高血

7、壓患者600萬，約200萬人新發(fā)腦卒中。腦卒中造成的死亡已經(jīng)超過各類腫瘤之和，成為我國首位死因。,,高血壓患者常見頭昏、頭痛、失眠等癥狀，持續(xù)的高血壓可導(dǎo)致小動脈硬化及心、腦、腎并發(fā)癥。 抗高血壓藥主要用于原發(fā)性高血壓，不是針對病因的根治療法，但能緩解癥狀，減慢或減少腦卒中、心力衰竭和腎功能衰竭的發(fā)生率和病死率，延長壽命，提高生存質(zhì)量。,,應(yīng)用抗高血壓藥的同時配合低鹽飲食不抽煙減少飲酒控制體重培養(yǎng)良好的心

8、態(tài)和健康的生活方式 會取得更好的效果。,第一節(jié) 抗高血壓藥的分類,抗高血壓藥依據(jù)作用部位或作用機制分為幾類： 1．利尿降壓藥（如氫氯噻嗪） 2．鈣通道阻斷藥（硝苯地平）,,3. 腎素—血管緊張素系統(tǒng)抑制藥 (1) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（卡托普利、依那普利等） (2) 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（氯沙坦等） (3) 腎素抑制藥（雷米克林等）,,4. 交感神經(jīng)抑制藥(1)中樞降壓藥（可樂定等）(2)神經(jīng)節(jié)阻斷藥（美

9、加明、樟磺咪芬等）(3)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥（利血平、胍乙啶）(4)腎上腺素受體阻斷藥β受體阻斷藥（普萘洛爾等）α受體阻斷藥（哌唑嗪等）α和β受體阻斷藥（拉貝洛爾等）,,5. 血管擴張藥 (1)直接擴張血管平滑肌藥（肼屈嗪、硝普鈉等）(2)鉀通道開放藥（二氮嗪等）,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,一、利尿降壓藥 以噻嗪類利尿藥為主，氫氯噻嗪應(yīng)用最多。 降壓作用溫和，能加強其他降壓

10、藥的作用，無耐受性，作為基礎(chǔ)降壓藥廣泛應(yīng)用。,氫氯噻嗪 (Hydmhlorothiazide),降壓機制： 初期：排Na+利尿→ 血容量↓ →心輸出量↓ →血壓↓ 連續(xù)用藥數(shù)周后，血容量和心輸出量逐漸恢復(fù)至用藥前水平，血壓仍持續(xù)降低。,,降壓機制： 長期（3-4周后）：排Na+→小動脈平滑肌內(nèi)Na+含量↓→ Na+-Ca2+雙向交換 → 細胞內(nèi)Ca2+↓ →血管平滑肌對NA的敏感性↓,臨床應(yīng)用,（1） 單用

11、，輕度高血壓 （2）作為基礎(chǔ)降壓藥，與其他降壓藥合用，中、重度高血壓。 伴有心力衰竭的高血壓更適用。,不良反應(yīng),（1）長期用藥，致低血鉀，應(yīng)補鉀，或與留鉀利尿藥合用。（2）可引起血清膽固醇、甘油三酯、血糖等升高。（3）由于代償作用，血漿腎素活性增高，激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)，可與降低腎素活性的藥物合用，如β受體阻斷藥等。,二、 腎上腺素受體阻斷藥,1 .β受體阻斷藥普萘洛爾（Propranolol）

12、 非選擇性β受體阻斷藥，對β1、β2受體均有阻斷作用。,作用機制,① 阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少。 ② 阻斷腎小球旁細胞的β1受體，減少腎素分泌，抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)。,作用機制,③ 阻斷外周NA能神經(jīng)突觸前膜β2受體，抑制正反饋，減少NA釋放。 ④ 阻斷中樞β受體，使興奮性神經(jīng)元活動減弱，外周交感神經(jīng)張力降低。 ⑤ 促進前列環(huán)素（PGI2）生成。,臨床應(yīng)用,作用緩

13、慢、溫和，2~3周起效。不易產(chǎn)生耐受性。治療輕、中度高血壓。劑量個體差異大，小劑量開始，不宜超過300mg /d。心輸出量及腎素活性偏高者效果較好。伴有冠心病者可減少心絞痛發(fā)作。與利尿藥或血管擴張藥合用可增效。,不良反應(yīng),長期用藥可出現(xiàn)甘油三酯增加，高密度脂蛋白下降。 心衰、哮喘病人禁用。,其他β受體阻斷藥的特點,吲哚洛爾(Pindolol) 降壓作用為普萘洛爾的12.5倍。選擇性β1受體阻斷藥

14、：普拉洛爾 (Practolol)美托洛爾 (Metoprolol) 對血管和支氣阿替洛爾 (Atenolol) 管作用很弱，醋丁洛爾 (Acebutolol) 不良反應(yīng)較少,,二、腎上腺素受體阻斷藥,2. α受體阻斷藥 哌唑嗪 (Prazosin，Minipress) 藥理作用 選擇性阻斷突觸后膜α1受體，取消NA對血管的收縮作用。,降壓特點：,①起效快，作用中等偏

15、強②擴張阻力血管和容量血管③降壓時不減少腎血流量及腎小球濾過率④降壓時反射性興奮交感，但長期用藥心率和腎素活性可恢復(fù)正常（對突觸前膜α2受體作用較弱）。,臨床應(yīng)用,（1）單用，輕、中度高血壓。 （2）與β受體阻斷藥或利尿藥合用，重度高血壓。 （3）慢性心功能不全及變異型心絞痛。,不良反應(yīng),首劑現(xiàn)象： 首次用藥可出現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸等，直立體位、饑餓、低鹽時較易發(fā)生。 預(yù)防：首

16、次劑量減半，睡前服用。,其他α1受體阻斷劑,多沙唑嗪 (Doxazosin) 特拉唑嗪 (Terazosin，Hytrin) 曲馬唑嗪 (Tfimazosin),3. α、β受體阻斷藥,拉貝洛爾（Labetalol） 阻斷β1、β2受體作用較強，阻斷α1受體作用較弱。對α2受體無作用，不影響負反饋調(diào)節(jié)。因β1受體阻斷，無心率加快作用。 同時阻斷β1和α1受體，降壓作用強、快。,拉貝洛爾,治

17、療：各型高血壓 靜注，高血壓危象 心絞痛 無嚴重不良反應(yīng)。 同類其他藥物： 卡維地洛 (Carvedilol) 氨磺洛爾 (Amosulalol)。,三、鈣通道阻斷藥,阻斷電壓依賴性Ca2＋通道，抑制細胞外Ca2＋內(nèi)流, 細胞內(nèi)Ca2＋↓，血管舒張。 二氫吡啶類：硝苯地平 主要作用 尼群地平 于血管 苯烷

18、胺類：維拉帕米 對心臟作用強 苯二氮卓類：地爾硫卓 介于兩者之間,,硝苯地平 (Nifedipine),短效二氫吡啶類。對血管的選擇性比較高降壓時，伴有反射性心率↑，心搏出量↑ 。血漿腎素↑ 。血壓波動大，已不常用。緩釋劑，血壓波動小，不良反應(yīng)較少，適用于長期治療。對伴有心肌缺血的患者宜慎用。,,尼群地平nitrendipine：第二代二氫吡啶類，作用強持久。拉西地平lacidipine（第三代）：起效慢，作用溫和

19、持久。氨氯地平Amlodipine（絡(luò)活喜，第三代)：生物利用度高（>90%），起效和緩，漸進降壓，療效持久，t1/240～50h，不增加交感活性。輕中度高血壓。,四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥,(一)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI ) (二) 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,,腎素-- 血管緊張素系統(tǒng) ( renin – angiotensin

20、–– system, RAS ) （1）血液循環(huán)中存在RAS。 （2）心血管、腦、腎組織中存在獨立的RAS，腎素、血管緊張素原由局部組織合成。,,AngⅡ受體：ATl、AT2 、 AT3、AT4 4個亞型。 ATl分布：血管、心肌、腦、腎 腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞 （分泌醛固酮 ） AngⅡ的心血管作用主要由ATl受體介導(dǎo)。,,Ang

21、Ⅱ的作用：1. 對血管和血壓的作用（1）激活血管平滑肌細胞ATl受體，血管收縮。（2）促進外周交感神經(jīng)釋放NA；增加中樞交感神經(jīng)放電。（3）刺激血管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖和血管構(gòu)型重建。,,AngⅡ的作用：2.對腎臟的作用（1）收縮腎血管，降低腎血流量（2）促腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，增加水鈉滯留。（3）直接抑制腎遠曲小管Na+轉(zhuǎn)運，降低Na+排泄。,,AngⅡ的作用： 3.對心臟的作用（1）興奮心臟，正性肌力和正性

22、頻率。（2）促進心肌細胞肥大，引起心臟構(gòu)型重建。,（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI ),作用機制(1) 抑制循環(huán)和局部組織中的ACE， AngⅡ↓ ，血管阻力↓ 。(2) 抑制緩激肽水解，緩激肽↑ 。(3) 抑制AngⅡ促進交感神經(jīng)末梢釋放NA；抑制AngⅡ促進中樞交感神經(jīng)放電活動。,,Ang原 腎素 AngⅠ AngⅡ 收縮血管   ACEI 抑制 ACE（激肽酶Ⅱ

23、）  失活 緩激肽 促進NO和PGI2生成 舒張血管,,,,,,,,,作用機制,(4) 預(yù)防與逆轉(zhuǎn)心肌肥大和血管僵硬度(5) 減弱AngⅡ抑制遠曲小管鈉轉(zhuǎn)運作用，減少醛固酮的分泌，減輕水鈉潴留。(6) 保護血管內(nèi)皮細胞，防止動脈粥樣硬化。,特點,(1) 降壓時，不產(chǎn)生反射性心率加快和體位性低血壓。(2) 防止或逆轉(zhuǎn)血管壁的增厚

24、和心肌細胞肥大，保護心臟。(3) 可增加糖尿病患者對胰島素的敏感性，減慢腎小球病的發(fā)展。,特點,(4) 不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。(5) 增加腎血流量，保護腎臟。(6) 不引起水鈉潴留。(7) 無耐受性和反跳現(xiàn)象。,臨床應(yīng)用,1. 各型高血壓原發(fā)性和腎性高血壓對血漿腎素水平高、伴有慢性心功能不全、冠心病、糖尿病腎病者更適用。重度高血壓，需合用利尿藥或β受體阻斷藥。,臨床應(yīng)用,2. 充血性心力衰竭 3. 急性心肌梗

25、死的早期。 4. 糖尿病性腎病和其它腎病,不良反應(yīng),(1) 青霉胺樣反應(yīng)：皮疹、瘙癢、味覺障礙、脫發(fā)、粒細胞減少等，可能與含—SH有關(guān) ( 卡托普利 )。(2) 對腎動脈阻塞、硬化患者，可致腎功能損害（舒張出球小動脈）。(3) 血管神經(jīng)性水腫。,不良反應(yīng),(4) 常見刺激性干咳，與緩激肽蓄積有關(guān)。(5) 抑制醛固醇分泌，可使血鉀升高，不應(yīng)與保鉀利尿藥合用。(6) 有致畸性，孕婦、乳婦慎用。,常用藥物,卡托普利（巰甲丙脯酸，Ca

26、ptopril） 作用較強，口服有效，首先用于臨床的 ACEI。治療糖尿病性腎病。依那普利 (Enalapril)：作用強、起效慢、長效(24h)，不含SH，無青霉胺樣反應(yīng)。福辛普利 (Fosinopril)：心腦分布多、腎臟分布少，肝腎雙途徑排泄。賴諾普利 (Lisinopril) 、苯那普利 (Benazepril) 、地拉普利（Delapril）,（二）血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,選擇性阻斷AT1受體，

27、松弛血管平滑肌，↑腎水鹽排泄，↓血容量。 氯沙坦（Losartan）代謝物E3174，對AT1受體的拮抗作用比母藥強15~30倍。用藥后，血漿腎素活性↑ ，AngⅡ↑ 。伴有腎病者，降壓時能保證腎小球濾過率，腎血流量↑，排鈉↑，↓蛋白尿， ↑尿酸、尿素排泄。,臨床應(yīng)用,作用維持24h，每日服藥一次。輕、中度高血壓。單用，也可與氫氯噻嗪或鈣通道阻斷藥合用。年老及腎功能不全者可用。腎性高血壓、心衰和肝硬化的高血壓病

28、人，血漿中AngⅡ濃度較高，宜從小劑量開始，以免發(fā)生低血壓。,不良反應(yīng),較ACEI少。腎功能不全時可引起高血鉀。很少有咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等卡托普利所特有的不良反應(yīng)。孕婦、乳婦慎用。,,其他AT1受體拮抗藥：厄貝沙坦（Irbesertan）纈沙坦（Valsartan）坎地沙坦（Candesartan）,五、其他抗高血壓藥,（一）中樞降壓藥 可樂定（可樂寧，Clonidine） 為咪唑啉衍生物。,作用機制

29、,激動延腦孤束核 激動延腦嘴端次一級神經(jīng)元突 腹外側(cè)區(qū)咪唑觸后膜α2A受體 啉I1受體 協(xié)同 抑制血管運動中樞傳出沖動 降低外周交感神經(jīng)張力,,,,作用機制,激動外周NA能神

30、經(jīng)突觸前膜α2受體，引起負反饋，使遞質(zhì)釋放減少。大劑量激動外周血管平滑肌上α2B受體，減弱降壓效應(yīng)。激動藍斑核α2受體，中樞鎮(zhèn)靜作用。,藥理作用,（1）外周血管阻力↓，心輸出量↓ ，血壓↓，作用中等偏強，伴有心率↓。 （2）對腎血流量和腎小球濾過率無明顯影響。 （3）抑制腎素分泌。 （4）抑制胃腸道的分泌和運動。 （5）鎮(zhèn)靜作用。,臨床應(yīng)用,中度高血壓，其他藥物無效時應(yīng)用。對腎性高血壓或伴有潰瘍病者尤為適宜。,不良反應(yīng),

31、⒈ 口干、便秘、乏力、 嗜睡。用藥4周后可逐漸減輕。⒉ 少數(shù)人有體位性低血壓、眩暈、頭痛及腮腺腫脹等，停藥后可消失。⒊ 久用可致水鈉潴留，與利尿藥合用可防止。,不良反應(yīng),⒋ 長期用藥不可突然停藥，否則引起焦慮、失眠、血壓驟升、心悸、出汗等“反跳”現(xiàn)象。 突觸前膜α2受體敏感性降低，負反饋減弱，使NA釋放過多所致?？捎忙潦荏w阻斷劑酚妥拉明對抗。,第二代中樞降壓藥,選擇性激動延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)咪唑啉I1受體。無明顯鎮(zhèn)

32、靜和反跳現(xiàn)象。長期用藥減輕左室肥厚和改善動脈順應(yīng)性。咪唑啉受體激動劑：利美尼定（Rilmenidine)莫索尼定 (Moxonidine),（二）血管擴張藥,缺點：降壓時，反射性興奮交感神經(jīng)，心輸出量↑，心率↑ 。血漿腎素↑ ，水、鈉潴留。不宜單用，與利尿藥和β受體阻斷藥合用，增強療效，減少不良反應(yīng)。 1.直接擴張血管藥 2.鉀通道開放劑,1. 直接擴張血管藥,肼屈嗪 ( 肼苯噠嗪，Hydralazine）舒張小動脈，

33、對靜脈影響小。不發(fā)生體位性低血壓。中等降壓作用。機制不明。常與利尿藥或β受體阻斷藥合用?？梢鹦募∪毖?，伴有冠心病者慎用?？梢鸺t斑狼瘡樣綜合征，停藥后可恢復(fù)，少數(shù)人致死。,硝普鈉（亞硝基鐵氰化鈉，Sodium Nitroprusside）,降壓作用迅速、強大、短暫。小動脈、小靜脈都擴張。 作用機制與硝酸酯類相似，藥物釋放NO，激活鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cGMP，血管平滑肌松弛。,硝普鈉,靜脈滴注，30s內(nèi)起效，