藥理學(xué)抗中樞退行性疾病藥

1、抗中樞退行性疾病藥,中樞退行性疾?。菏侵敢唤M因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’s disease, PD)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis),第一節(jié) 抗帕金森病藥,PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫

2、、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩。主要由錐體外系功能失控所致?？煞譃樵l(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起.假說(shuō)1:黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡假說(shuō)2：DA氧化－自由基學(xué)說(shuō),發(fā)病年齡：90%是50歲以后。臨床上：重要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)徐緩，肌肉強(qiáng)直，靜止震顫和姿勢(shì)反射受損。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。嚴(yán)重性：如不及時(shí)、有效的治

3、療，病情會(huì)呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往會(huì)全身僵硬，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。,多巴胺學(xué)說(shuō)得到以下事實(shí)支持,1. 死于帕金森病患者體內(nèi)多巴胺含量顯著減少，是正常人的5-10%。2. 多巴胺受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹癥狀。3. 破壞黑質(zhì)紋狀體DA能N元的毒素MPTP和長(zhǎng)期應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可致震顫麻痹，誘發(fā)帕金森病綜合癥。,正常時(shí)黑質(zhì)－紋狀體有正常時(shí)兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。多巴胺能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)

4、神經(jīng)起抑制作用。膽堿能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起興奮作用。輕癥: 抗膽堿藥和MAO-B抑制藥重癥: L-dopa,無(wú)效者用DA-R激動(dòng)藥,｛,多巴胺能神經(jīng)元,膽堿能神經(jīng)元,一、擬多巴胺類藥,（一）多巴胺的前體藥 左旋多巴(levodopa)：是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸→L-多巴→DA,口服給藥①約1%的左旋多巴透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC(L-芳香族氨基酸脫羧酶轉(zhuǎn)化成DA，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA的不足，產(chǎn)生治療P

5、D的作用。②其余絕大多數(shù)的左旋多巴被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過(guò)血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。③若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時(shí)減少外周的不良反應(yīng),作用及用途,,,治療PD病 對(duì)大多數(shù)PD患者有顯著療效，起病初期療效更顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺良好，其治療特點(diǎn)是：①起效慢,用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個(gè)月獲得最大療效。②對(duì)輕癥和年輕患者療效較好,對(duì)重癥

6、和老年患者療效較差。 ③對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的療效較肌肉震顫好，對(duì)癡呆癥狀不容易改善。,治療PD病臨床效果: 如口服4-6g/日， 療程超過(guò)3個(gè)月,50%患者可獲得較好的療效。 療程1年以上,75% 患者可獲得較好的療效, 服藥6年后,只有25%的患者仍獲良好效果。 治療PD病臨床評(píng)價(jià)： 與未服藥患者比較，服藥者明顯延長(zhǎng)生命,提高生活質(zhì)量。,,2. 治療肝昏迷 使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍?，但不能?/p>

7、善肝功能，不能根治。,不良反應(yīng) 不良反應(yīng)較多，由于外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?胃腸道反應(yīng) ；DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2－R有關(guān)。D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。AADC抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。心血管反應(yīng)；30％的人在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓： DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放， DA作用于動(dòng)脈壁DA-R，舒管 DA作用于心臟β－R，用相應(yīng)的阻斷劑有效。,長(zhǎng)期反應(yīng)：運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥：異常動(dòng)作：手

8、足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，服用2年以上者，發(fā)生率：90％可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。癥狀波動(dòng)：服用3－5年后，40－80％出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開－關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DA／AADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)劑、MAO抑制劑司萊吉米，少量多次服藥等方法防治。精神障礙；10－15％出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，夢(mèng)幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療,藥物相互作用 維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，

9、增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。,（二）L-Dopa增效藥,AADC抑制藥：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透過(guò)血腦屏障，抑外周AADC心寧美：本品＋L-Dopa 1:4或10司來(lái)吉米（丙炔苯丙氨）：MAO-B選擇性抑制藥，對(duì)腸道MAO-A無(wú)作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。,溴隱亭藥理作用： DA2能受體激動(dòng)藥? 激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的DA2-R：? 激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的DA2受體：減少

10、 催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放臨床應(yīng)用：1、治療PD,輔助左旋多巴控制不自主 運(yùn)動(dòng)和過(guò)度開關(guān)現(xiàn)象2、閉經(jīng)或乳溢3、垂體瘤,（三）、膽堿受體阻斷藥 代表藥：苯海索（安坦） 適應(yīng)證： ? 輕癥PD患者 ? 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者 ? 與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得 到進(jìn)一步改善 ? 治療抗精神病藥引起的PD綜合征 ? 腦炎或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻

11、痹 不良反應(yīng)：與阿托品相似,第二節(jié) 抗老年性癡呆藥,老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙， 表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失， 可分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。AD病程3－20年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡,組織學(xué)變化特征：老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白沉積解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙 Ach－R變性，神經(jīng)元數(shù)目

12、減少。治療以改善癥狀為主：膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗劑,一、膽堿酯酶抑制藥,他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥。另可：促Ach釋放、增N-R密度、加強(qiáng)神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等?？裳泳彶〕?－12個(gè)月（注意肝毒性）。多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥石杉?jí)A甲（Huperzine A）：強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥,二、腦代謝激活藥,吡拉西

13、坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。,三、改善微循環(huán)藥物,甲磺酸雙氫麥角堿： α－R阻斷藥，擴(kuò)管 抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧。腦動(dòng)脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等,四、鈣拮抗劑,尼莫地平（Nimodipine)：組Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，抑制平滑肌收縮，解除血管痙攣，