藥理學(xué)李學(xué)軍抗帕金森病藥

1、Origin of Parkinson disease,James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一書中第一次提出“震顫麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神經(jīng)病學(xué)家Charcot JM對(duì)震顫麻痹補(bǔ)充了肌強(qiáng)直這一重要體征，完善了震顫麻痹的診斷.為紀(jì)念James Parkinson遂以其名字命名為 Parkinson disease（PD）,,Pa

2、kinson disease, 也稱震顫麻痹 病變部位： 黑質(zhì) － 紋狀體 (substantia nigra) (striatum)病因：黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙,二種神經(jīng),,,DA能神經(jīng),Ch能神經(jīng),黑質(zhì)病變→DA能功能↓,Ch能功能↑,,DA神經(jīng)元胞體位于黑質(zhì)，末梢終止于紋狀體：黑質(zhì)-紋狀體束，全腦的DA約80%集中于該處,Pathogenesis,錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元缺

3、失， 紋狀體內(nèi)DA↓,依據(jù)：⑴阻斷DA-R的抗精神病藥、耗竭DA 抑制紋狀體攝取儲(chǔ)存DA的利血平 ⑵MPTP→選擇性破壞黑質(zhì)－紋狀體 DA能神經(jīng)元 ⑶大鼠旋轉(zhuǎn)模型 ⑷帕金森病患者中腦紋狀體DA↓ ⑸病理學(xué)改變：大體/組織學(xué),,帕金森病/帕金森氏征,,,,黑質(zhì)-紋狀體,MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）,,

4、MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）,,選擇性破壞,,DA神經(jīng)元,帕金森病/帕金森綜合征動(dòng)物模型,腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）,帕金森病/帕金森綜合征動(dòng)物模型,Left right,紋狀體,黑質(zhì),,,6-羥多巴胺單側(cè)損毀黑質(zhì)DA能神經(jīng)元,,應(yīng)用阿樸嗎啡（apomorphine, DA-R興奮劑）→向健側(cè)旋轉(zhuǎn)應(yīng)用苯丙胺（amphetamine,促進(jìn)DA釋放） →向病側(cè)旋轉(zhuǎn),Sketch map of PD,

5、Medical Therapies of PD,PD四組征候群⑴ 靜止性震顫 (resting tremor)⑵ 肌肉僵直 (rigidity)：肌張力增強(qiáng) 運(yùn)動(dòng)困難、 面具臉⑶ 運(yùn)動(dòng)障礙(akinesia)⑷ 姿勢(shì)異常(postural

6、 dysfunction),Drugs treated on PD,—左旋多巴—卡比多巴—溴隱亭，培高利特—金剛烷胺—司來吉蘭,苯海索、苯扎托品、丙環(huán)定,DA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy),Ach：(Anticholinergic therapy),,,左旋多巴levodopa, L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，1%

7、入中樞；外周 L-dopa被外周多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為DA；外周作用增大→副作用↑ ● 為增加進(jìn)入中樞的L-dopa，可同時(shí)服用多巴脫羧酶抑制劑－卡比多巴,,左旋多巴（levodopa，L-dopa）,治療作用,多巴脫羧酶,多巴胺,L-dopa,,Pharmacokinetics,外周不良反應(yīng),L-dopa,口服,90%被外周MAO（MAO-A）代謝,在腸壁內(nèi),多巴脫羧酶,多巴胺,在外周細(xì)胞（胞漿）,,,,10%進(jìn)入循環(huán)、外周組

8、織,,高香草酸，苦杏仁酸,,,,極少量（1%）,,進(jìn)入中樞,腦內(nèi),PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 1.治療帕金森病 L-dopa 在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為 DA 后，增強(qiáng) DA能神經(jīng)功能 特點(diǎn)：顯效慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；輕癥和年輕者效果好；改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)困難較肌震顫效果明顯 問題：可否用L-dopa治療氯丙嗪引起的震顫麻痹(帕金森氏綜合征)？該用何藥治療?,,2.肝昏迷 使意識(shí)

9、從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功。肝昏迷“偽遞質(zhì)學(xué)說”：,蛋白質(zhì)代謝 產(chǎn)物,,,苯乙胺酪胺,肝內(nèi)氧化,正常,,肝功↓,,血中濃度↑,,神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脫羧,,苯乙醇胺、羥苯乙胺 代替NA,,NA能↓,L-dopa,,轉(zhuǎn)化成NA,,NA能N功能↑,,UNWANTED EFFECTS 1.胃腸道反應(yīng)(DA刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ) 2.心血管反應(yīng) 體位性低血壓(原因不明)，心動(dòng)過速或心律失常

10、 3.不自主異常運(yùn)動(dòng), “開－關(guān)現(xiàn)象”(on-off phenomenon) 4.精神障礙(與腦內(nèi)DA增多,興奮中腦-邊緣系和下丘腦-垂體DA通路有關(guān)),,Relationship with other drugs 1. 禁止同時(shí)服用 Vit-B6因Vit-B6 是L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，進(jìn)入腦循環(huán)L-dopa ↓， ↓療效、↑不良反應(yīng) 2.不宜合用吩噻嗪類，利血平因吩噻嗪類、利

11、血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲(chǔ)存而引起藥源性帕金森氏綜合征,它們可拮抗L-dopa的作用,,,3. 禁止同時(shí)服用MAO-A抑制劑 因可阻斷NA代謝,升高血中NA濃度,升高血壓可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的不良反應(yīng),藥物相互作用,,,卡比多巴carbidopa α甲基多巴肼的左旋體，外周脫羧酶抑制劑，不能通過血腦屏障，對(duì)中樞的脫羧酶無作用，單用無意義。與 L-

12、dopa 伍用減少其在外周脫羧，增加進(jìn)入CNS 的 L-dopa，提高療效、減少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最適有效量比單獨(dú)用時(shí)減少75%,,,MAO-B:存在于紋狀體,參與DA的降解.其選擇性抑制劑，使DA在紋狀體降解↓,單胺氧化酶B抑制劑（MAO-BI）,司來吉蘭（selegiline）,因?yàn)镸PTP可透過血腦屏障,被MAO-B轉(zhuǎn)化為毒性物質(zhì)MPP+,其在黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)抑制氧化磷酸化過程,可致DA神經(jīng)

13、元死亡Selegiline選擇性抑制MAO-B,抑制內(nèi)/外源性神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生,減少DA神經(jīng)元損害,加強(qiáng)和延長(zhǎng)L-dopa的療效，可與L-dopa合用,,,Pharmacological effects,-對(duì)黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有強(qiáng)激動(dòng)作用,-對(duì)α-R有弱激動(dòng)作用,溴隱亭（bromocriptine）,長(zhǎng)期用L-dopa療效減弱。DA-R 激動(dòng)劑直接激動(dòng)DA受體，仍可獲得療效,-對(duì)結(jié)節(jié)漏斗處DA-R有選擇激動(dòng)作用，減少催乳素釋放,中

14、樞多巴胺受體激動(dòng)劑,Clinical uses,1. 治療PD ：對(duì)伴有明顯“開關(guān)現(xiàn)象”或?qū)-dopa反應(yīng)不佳者，加用本品可改善癥狀,2. 用于產(chǎn)后回乳和催乳素分泌過多癥,影響DA釋放與再攝取藥,緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，持續(xù)短，連用6-8周后療效↓。與抗膽堿藥、復(fù)方多巴制劑合用—協(xié)同,2、抑制神經(jīng)末梢對(duì)DA再攝取,3、對(duì)DA受體有一定的直接興奮作用,4、有部分抗膽堿作用,1、促進(jìn)紋狀體殘存的完整

15、DA能神經(jīng)元釋放DA,金剛烷胺（amantadine),Pharmacological effects,Clinical uses,中樞抗膽堿藥,早期輕癥PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患者抗精神病藥物引起的帕金森氏綜合征與復(fù)方多巴合用—協(xié)同,Pharmacological effects,Clinical uses,苯海索（trihexyphenidyl)又稱安坦，artane,中樞膽堿能受體阻斷藥，減弱紋狀體

16、中Ach作用,口服,,L-dopa,,司來吉蘭,（-）,,藥物相互作用,,,1%極少量透,治療作用,,過血腦屏障,90%被外周MAO（MAO-A）代謝,多巴胺,多巴脫羧酶,外周不良反應(yīng),,DA受體,?、?受體,COMT……MAO,MAO-B……COMT,,10%進(jìn)入血液、外周組織,,-,L-dopa,多巴脫羧酶,多巴胺,,,,高香草酸,腦內(nèi),,,,,抗帕金森病藥物效價(jià),臨床用藥傾向于在PD早期應(yīng)用低效價(jià)藥物（司來吉蘭，金剛烷胺，抗膽堿