本抗帕金森病藥和抗阿爾茨海默病藥

1、1,第十五章,抗帕金森病藥和抗阿爾茨海默病藥,2,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,是指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。包括：,PD （Parkinson’s disease）AD （Alzheimers’s disease）HD（Huntington disease）,ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）,長沙醫(yī)學(xué)院藥理教研室,肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥,3,第一節(jié) 抗帕

2、金森病藥,?帕金森病(Parkinson’s disease, PD)，又稱震顫麻痹。 是錐體外系功能紊亂引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)褪行性疾病。 1817年由英國人James Parkinson首次描述。,?定義： 是指能夠增強(qiáng)中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能、緩解帕金森病臨床癥狀的藥物。,,4,【PD的臨床癥狀及分類】,?臨床癥狀： 靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)困難和由于平衡功能失調(diào)導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)和

3、跌倒(共濟(jì)失調(diào)），嚴(yán)重患者伴有記憶力障礙和癡呆。,?分類： 原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、腦炎后遺癥性、 化學(xué)藥物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病藥中毒）,5,黑質(zhì)（DA）,紋狀體（ACh ）,,,,多巴胺能神經(jīng),,膽堿能神經(jīng),【PD發(fā)病機(jī)制 一】,6,正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。,7,Oxidative stress

4、,DA,O2-·+H2O2,MAO,黑質(zhì)Fe2+,羥自由基 OH-,氧化N膜類脂破壞N元膜功能破壞細(xì)胞DNAN元變性,,,,,ComplexⅠ↓GSH消失兩多兩少,,【PD發(fā)病機(jī)制 二】,8,,【抗帕金森病藥的作用機(jī)制】,9,【帕金森病的治療藥物】,?擬多巴胺藥：（一）多巴胺前體藥 （二）外周多巴脫羧酶抑制藥 （三）單胺氧化酶抑制藥

5、 （四）兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 （五）多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥 （六）多巴胺受體激動(dòng)藥,?中樞抗膽堿藥：,左旋多巴,卡比多巴,司來吉蘭,硝替卡朋,溴隱亭,金剛烷胺,,左旋多巴增效劑,苯海索,10,一、中樞擬多巴胺類藥,（一）多巴胺的前體藥,左旋多巴,（levodopa ，L-DOPA）,11,吸收：口服后主要從小腸迅速吸收，0.5～2h 達(dá) 血漿高

6、峰濃度，t1/2 為1～3h。分布：吸收后僅約1%的左旋多巴進(jìn)入中樞而發(fā)揮 作用。99％迅速在外周被多巴脫羧酶脫羧成 DA易引起不良反應(yīng)。消除：左旋多巴主要經(jīng)肝臟代謝，迅速由腎排泄。,【體內(nèi)過程】,12,L-dopa（前體藥物）,中樞1%,DA,外周>95%副作用,治療作用,氨基酸脫羧酶（AADC),再攝取,被MAO、COMT代謝,腎排泄,,,,,,,,,,【體內(nèi)過程示意圖】,1

7、3,【藥理作用及應(yīng)用】,? 抗帕金森病,增加紋狀體中DA含量，降低肌張力。,作用途徑：,①被殘存神經(jīng)元利用，以增加DA合成和釋放；②在細(xì)胞外轉(zhuǎn)化成DA，溢流到突觸間隙激活受體。,14,作用特點(diǎn):,1、奏效慢，2～3周顯效，1～6個(gè)月獲得最大療效，作用持久，且隨用藥時(shí)間延長而遞增。但3~5年后療效不再顯著。2、對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好，而對(duì)靜止性震顫療效差。3、對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及年老衰弱者療效差。4、對(duì)抗精神

8、病藥引起的帕金森綜合征無效，且會(huì)加重。,15,?治療肝昏迷,肝功能障礙→,蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺↑→,→β-羥化酶作用→ 苯乙醇胺（偽遞質(zhì)）,→取代了正常遞質(zhì)NA →妨礙神經(jīng)傳遞功能,羥苯乙胺,,Why? （ L-dopa → DA→ NA）,16,1.胃腸道反應(yīng) ：發(fā)生率80％,一.早期反應(yīng),DA刺激胃腸道；,興奮嘔吐中樞D2-R,【不良反應(yīng)】,(與轉(zhuǎn)化成DA有關(guān)),17,2.心血管反應(yīng)（1）直立性低血壓：3

9、0%DA作用→ （＋）血管壁的DA-R→血管舒張。（2）心絞痛、心律不齊,（＋）心臟β-R,18,二.長期反應(yīng)1.運(yùn)動(dòng)過多癥DA-R過度興奮→手足、軀體和舌的不自主運(yùn)動(dòng)。（表明l-dopa已達(dá)耐受量，減少劑量可明顯減輕）,2.精神癥狀（10％～15％）有夢(mèng)幻、幻想、幻視等癥狀,←左旋千金藤啶堿,↑氯氮平,19,3.癥狀波動(dòng)：40%～80％,“開－關(guān)現(xiàn)象”,開：突然多動(dòng)或活動(dòng)正常關(guān)：肌肉強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不

10、能,機(jī)制：DA的貯存能力↓,,←溴隱亭、司來吉蘭等 調(diào)整用藥方法,20,【藥物的相互作用】,維生素B6 是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，療效降低。,抗精神病藥及利血平 能對(duì)抗左旋多巴的作用。,21,（二）外周多巴脫羧酶（氨基酸脫羧酶AADC）抑制藥,又稱α-甲基多巴肼，洛得新。 ≠BBB,卡比多巴(carbidopa),L-dopa（前體藥物）,DA,L-芳

11、香族氨基酸脫羧酶（AADC),,,,結(jié)果：中樞：L-dopa更多進(jìn)入腦中，分解出DA↑-----增效外周：DA↓-----減少不良反應(yīng),22,單獨(dú)使用L-dopa,與卡比多巴合用,23,【與L-dopa合用的優(yōu)點(diǎn)】,1)使左旋多巴的最適劑量減少75%；,2)在治療開始時(shí)，能更快地達(dá)到左旋多巴的有效劑量。3)減輕和防止左旋多巴對(duì)心臟的毒性作用；,臨床上將卡比多巴與左旋多巴以1：4或1：10的劑量配伍（心寧美）。單用

12、無效。,24,芐絲肼,芐絲肼與卡比多巴有同樣的療效，它與左旋多巴以1:4的劑量配伍，作為治療帕金森病的輔助用藥。,25,（三）選擇性單胺氧化酶MAO-B抑制藥,黑質(zhì)-紋狀體,司來吉蘭（selegiline, 丙炔苯丙胺）,L-dopa（前體藥物）,DA,L-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC),,,,MAO-B,降解,,機(jī)制：,26,①選與L-DOPA合用，增強(qiáng)療效，降低后者用量。 ②減少外周副反應(yīng)，且能消除“開－關(guān)”現(xiàn)

13、象。③清除氧自由基，延遲神經(jīng)元變性和PD發(fā)展。④對(duì)外周MAO無作用，無非選擇性MAO抑制劑所致的高血壓危象,【與L-dopa合用的優(yōu)點(diǎn)】,27,（四）兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶COMT抑制藥 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋,L-DOPA,COMT,DA,AADC,3-O-甲基多巴,（與L-DOPA競(jìng)爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體）,,,,,機(jī)制：,,,結(jié)果：1、L-dopa↑-----增效2、3-O-甲基多巴↓-----減少競(jìng)爭

14、-----增效,,28,（五）促多巴胺釋放藥,金剛烷胺（Amantadine),原是抗病毒藥，1972年意外發(fā)現(xiàn)它能緩解帕金森病人的癥狀。,【作用機(jī)制】 是促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元釋放DA，并有抑制DA的再攝取，且有直接激動(dòng)DA受體的作用及較弱的抗膽堿作用。,29,作用特點(diǎn)：,? 療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥；,? 見效快而持效短，用藥數(shù)天可獲得最大療效，但連 續(xù)用藥6-8w后療效逐漸減弱。,? 與l-dopa合用有協(xié)

15、同作。,30,（六）多巴胺受體激動(dòng)藥 溴隱亭（bromocriptine）,【藥理作用】1.激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗通路的多巴胺（D2)受體；2.激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺（D2)受體；,31,【不良反應(yīng)】 胃腸反應(yīng)、體位性低血壓、心率失常,帕金森病 與L-DOPA合用，可減少癥狀波動(dòng)2.閉經(jīng)或溢乳3.垂體瘤,【臨床運(yùn)用】,32,二、中樞膽堿受體阻斷藥,【特點(diǎn)】,1.適用早期、輕癥患者；,2.不能耐受l-do

16、pa或禁用l-dopa的患者；3.與l-dopa合用；,4.對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。 因阿托品和東莨菪堿等外周抗膽堿作用強(qiáng)，副作用較多。 多用中樞性抗膽堿藥：苯海索。,33,苯海索(Trihexyphenidyl),又稱安坦(artane),【作用機(jī)制】 是阻斷中樞的膽堿受體。 不良反應(yīng)類似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿儲(chǔ)留等)，但對(duì)心臟的影響較弱，故較安全。 狹窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。,

17、34,表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運(yùn)動(dòng)能力等則不受影響。,第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥,老年性癡呆,原發(fā)性癡呆癥，,阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD),,血管性癡呆,35,36,AD的藥物治療,認(rèn)知和記憶障礙解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織結(jié)構(gòu)萎縮；功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù) 目減少。,?膽堿酯酶抑制劑效果肯定，M受體激動(dòng)藥正在臨床實(shí)驗(yàn)階段。

18、,?其它：β-分泌酶抑制藥、非甾體抗炎藥、氧自由基清除劑、 雌性激素、神經(jīng)生長因子及其增強(qiáng)劑在研究中。,藥物：,,37,【藥理作用】 使酶變構(gòu)失活，減少乙酰膽堿的降解。①有促乙酰膽堿釋放的作用；②能增加皮層、海馬部位N膽堿受體密度；③加強(qiáng)神經(jīng)肌肉傳遞；④抑制K+誘發(fā)的天門冬氨酸、谷氨酸和GABA的釋放，拮抗NMDA和谷氨酸的神經(jīng)元毒性；⑤抑制單胺氧化酶活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，增加釋放。

19、,一、膽堿酯酶抑制藥,他克林 (tacrine),38,【適應(yīng)癥】 主要與卵磷脂合用治療Alzheimer病等癡呆癥。 【不良反應(yīng)】 常見的其他不良反應(yīng)有嘔吐、腹瀉、消化不良、肌痛、皮疹、鼻炎等，大劑量應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)膽堿綜合征，女性多見。,39,多奈哌齊 為特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?！具m應(yīng)癥】輕度或中度阿爾茨默型疾呆病狀的治療。,40,石杉?jí)A甲 本品系由石杉科植

20、物千層塔中提取的一種生物堿，是一強(qiáng)效的膽堿酯酶可逆性抑制劑。作用特點(diǎn)：1、對(duì)真性膽堿酯酶的抑制強(qiáng)度是假性膽堿酯酶的數(shù)千倍；2、抑制方式為競(jìng)爭性和非競(jìng)爭性的混合型抑制；3、易通過血腦屏障進(jìn)入中樞，兼具有中樞及外周治療作用。,41,美曲膦酯本品屬膽堿酯酶抑制劑，原為能殺滅多種昆蟲的有機(jī)磷殺蟲藥，1960年發(fā)現(xiàn)有較強(qiáng)的殺血吸蟲作用。80年代用于AD。,42,二、M受體激動(dòng)藥,占諾美林（xanomeline）,是選擇性M1受體激

21、動(dòng)劑，易透過血腦屏障，高劑量能明顯改善AD患者的認(rèn)知功能和行為能力，易引起胃腸和心血管方面的不良反應(yīng)。,43,美金剛可直接激動(dòng)多巴胺受體，亦促進(jìn)多巴胺釋放，用于震顫麻痹綜合征。,44,思考題？1、帕金森病的發(fā)病部位及原因？2、左旋多巴的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)？,45,習(xí) 題（第十三章）,1、地西泮抗焦慮作用的主要部位是： A．網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng) B．大腦皮層 C．黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路 D．邊緣

22、系統(tǒng) E．下丘腦 2、地西泮的中樞抑制作用機(jī)制是： A．作用于邊緣系統(tǒng)多巴胺受體 B．作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體 C．直接作用于中樞引起抑制 D．作用于苯二氮卓受體 E．作用于中樞α2受體,46,3、地西泮臨床不用于 A．焦慮癥 B．誘導(dǎo)麻醉 C．小兒高熱驚厥 D．麻醉前用藥 E．脊髓損傷引起肌肉僵直 4、苯二氮卓類中毒的特異解毒藥是:A．尼可剎米B．納絡(luò)酮C．氟馬西尼D．鈣劑E．美解眠,47

23、,5、苯巴比妥急性中毒時(shí)，為加速其從腎臟排泄，應(yīng)采取的措施是 A．靜滴生理鹽水 B．靜滴碳酸氫鈉溶液 C．靜滴5％葡萄糖溶液 D．靜滴低分子右旋糖酐 E．靜滴甘露醇 6、巴比妥類急性中毒時(shí)，引起死亡的主要原因是 A．心臟驟停 B．腎功能衰竭 C．延腦呼吸中樞麻痹 D．驚厥 E．吸入性肺炎,48,7、巴比妥類藥物進(jìn)入腦組織快慢主要取決于 A．藥物分子大小 B．給藥途徑 C．用藥劑量 D．藥物脂溶性 E．藥物

24、劑型 8、苯巴比妥過量中毒，為了促使其快速排泄: A．堿化尿液，使解離度增大，增加腎小管再吸收 B．堿化尿液，使解離度減小，增加腎小管再吸收 C．堿化尿液，使解離度增大，減少腎小管再吸收 D．酸化尿液，使解離度增大，減少腎小管再吸收 E．以上均不對(duì),49,9、引起病人對(duì)巴比妥類藥物成癮的主要原因是：A．使病人產(chǎn)生欣快感B．能誘導(dǎo)肝藥酶C．抑制肝藥酶D．停藥后快動(dòng)眼睡眠時(shí)間延長，夢(mèng)魘增多E．以是都不是,50,第十四章

25、,1、臨床常用于癲病大發(fā)作和癲病持續(xù)狀態(tài)的巴比妥類藥物是 A．去氧苯比妥 B．硫噴妥鈉 C．司可巴比妥 D．異戊巴比妥 E．苯巴比妥 2、治療癲癇小發(fā)作應(yīng)首選 A．乙琥胺 B．丙戊酸鈉 C．卡馬西平 D．苯巴比妥 E．撲米酮,51,3、苯妥英鈉不用于治療癲癇 A．大發(fā)作 B．持續(xù)狀態(tài) C．小發(fā)作 D．局限性發(fā)作 E．精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 4、可引起牙齦增生的抗癲癇藥是 A．卡馬西平 B．苯巴比妥 C．丙

26、戊酸鈉 D．撲米酮 E．苯妥英鈉,52,5、治療三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛的首選藥物是：A．卡馬西平B．阿司匹林C．苯巴比妥D．戊巴比妥鈉E．乙琥胺 6、因刺激性大不宜作肌內(nèi)注射的抗癲癇藥 A．苯巴比妥 B．地西泮 C．氯硝西泮 D．乙琥胺 E．苯妥英鈉,53,7、硫酸鎂的抗驚厥作用機(jī)制是 A．抑制大腦皮質(zhì) B．抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng) C．抑制脊髓 D．Ca2+與Mg2+相互拮抗 E．阻斷N2受體 8

27、、硫酸鎂中毒時(shí)，特異性的解救措施是：A．靜脈輸注NaHCO3，加快排泄B．靜脈滴注毒扁豆堿C．靜脈緩慢注射氯化鈣D．進(jìn)行人工呼吸 E．靜脈注射呋塞米，加速藥物排泄,54,第十五章,1、下列左旋多巴的錯(cuò)誤敘述是： A．口服顯效快 B．大部分在外周轉(zhuǎn)變成多巴胺 C．改善運(yùn)動(dòng)困難效果好，緩解震顫效果差 D．對(duì)氯丙嗪引起的帕金森綜合征無效 E．對(duì)輕癥及年輕患者療效好 2、下列卡比多巴的錯(cuò)誤敘述是： A．較強(qiáng)的L-芳香氨基