第3637章甲狀腺和降糖藥

1、甲狀腺激素及抗甲狀腺藥,一、甲狀腺激素,包括,,甲狀腺素（T4）,甲狀腺原氨酸（T3）,【甲狀腺激素合成、貯存、釋放】,,胃腸I-,血液I-,,,I-,,過(guò)氧化酶,Io,TG,,Tyr,,,碘化,MIT,DIT,,,縮合,MIT+DIT,,DIT+DIT,,T3,T4,,TG,,,腺泡腔,貯存,,,合成,釋放,,活化,,,蛋白水解酶,T3,T4,血液,MIT 一碘酪氨酸DIT 二碘酪氨酸TG 甲狀腺球蛋白,【生理及藥理作用】,

2、調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育 促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨骼和CNS的生長(zhǎng)發(fā)育。 T3 T4分泌不足：嬰幼兒引起呆小病（克汀病），成人可致粘液性水腫。促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱 促進(jìn)物質(zhì)氧化，使耗氧量↑，基礎(chǔ)代謝率升高、產(chǎn)熱量增多。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響 提高機(jī)體對(duì)兒茶酚胺的敏感性。 T3 T4分泌過(guò)多→甲亢,【臨床應(yīng)用 】,甲狀腺功能低下疾病的替代療法：1．呆小病:早發(fā)現(xiàn)，早治療2．粘液性水腫 3．單純性甲狀腺腫 4．T3抑制試驗(yàn),二、抗甲狀腺藥 an

3、tithyroid drugs,,硫氧嘧啶類,咪唑類,硫脲類,碘和碘化物 放射性碘 ?受體阻斷藥,,甲硫氧嘧啶 MTU,丙硫氧嘧啶 PTU,,甲巰咪唑,卡比馬唑（甲巰咪唑的衍化物）,【硫脲類藥理作用及機(jī)制 】,1.抑制甲狀腺激素的合成 *抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶所介導(dǎo)的酪氨酸的碘化及偶聯(lián)，阻礙了甲狀腺激素生物合成。*對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待已合成的激素消耗后才能生效，顯效慢。*反饋性增加

4、TSH分泌而引起腺體代償性增生、腺體增大充血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)壓迫癥狀。,2.抑制外周組織的T4 轉(zhuǎn)化為T3 能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故可列為重癥甲亢、甲亢危象的首選藥。3.免疫抑制作用 輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白?，有一定的治療作用。,【硫脲類臨床應(yīng)用 】,1.甲亢的內(nèi)科治療： 輕型、不適宜手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)不適于131I治療者。2.

5、術(shù)前準(zhǔn)備： 使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常，以減少術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)前二周加服碘劑，減少甲狀腺腫脹和充血，使腺體變韌，利于手術(shù)。3.甲狀腺危象的治療： 主要是大劑量碘劑和其他綜合措施，大劑量的硫脲類藥物可作為輔助治療，以阻斷新的甲狀腺激素的合成。,【碘和碘化物的藥理作用及應(yīng)用】,1.小劑量碘劑促進(jìn)甲狀腺激素合成 用于治療單純性甲狀腺腫2.大劑量碘劑產(chǎn)生抗甲狀腺作用 抑制甲狀腺球蛋白水解酶，使T3和

6、T4不能游離釋放；其次，可能通過(guò)抑制過(guò)氧化酶，影響酪氨酸碘化和碘化酪氨酸縮合，使T3和T4合成減少；此外，大劑量碘劑能抑制垂體分泌TSH，使甲狀腺縮小。,抗甲狀腺作用快而強(qiáng)，2周達(dá)最大效應(yīng)，超過(guò)2周后失去抑制甲狀腺素合成的作用。這是碘劑不能單獨(dú)用于甲亢的藥物治療的原因。 *大劑量碘用于： ①甲亢術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前2周加服碘劑； ②甲亢危象的治療。,放射性碘（131I）,口服后被甲狀腺攝取，產(chǎn)生?射線（占99％）

7、，射程僅為2mm，輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，破壞大部分甲狀腺組織，特別是對(duì)敏感的增生細(xì)胞，很少影響周圍組織。甲狀腺功能亢進(jìn)的治療 131I適用于甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)，不宜手術(shù)以及硫脲類藥物無(wú)效或過(guò)敏者 。甲狀腺功能的檢查,?受體阻斷藥,甲亢及甲狀腺危象的有價(jià)值的輔助治療藥?？筛纳萍卓核碌男穆始涌臁⑿氖湛s力增加等交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的癥狀，也能適當(dāng)減少甲狀腺激素的分泌，并通過(guò)抑制5`-脫碘酶，減少組織中的T3生成。,控制甲亢癥狀和用于

8、甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備。,胰島素及口服降血糖藥,糖尿病概述,糖尿病是一種全身慢性代謝性疾病。是由于胰島素分泌絕對(duì)或/和相對(duì)不足，胰島素的生物效應(yīng)降低，引起的以高血糖為特征的一組代謝病。持續(xù)的高血糖會(huì)引起多器官的損害、功能異?；蛩ソ撸缪?、腎臟、神經(jīng)、心、腦、腎及血管等的病理改變。,糖尿病的分類,Ⅰ型糖尿病 - 胰島素依賴性糖尿病 （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM） Ⅱ型糖尿病 - 非胰

9、島素依賴型糖尿病 （non-insulin dependent diabetes mellitus， NIDDM）,第一節(jié) 胰島素（insulin）,由胰島B細(xì)胞分泌，由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。 藥用胰島素多從豬、牛的胰腺提取?？沙蔀榭乖疬^(guò)敏反應(yīng)。 目前通過(guò)DNA重組技

10、術(shù)人工合成胰島素，也可將豬胰島素改造獲得人胰島素。,〔體內(nèi)過(guò)程〕 口服無(wú)效，注射給藥，皮下注射吸收快。 加入堿性蛋白質(zhì)（如精蛋白、珠蛋白），提高其等電點(diǎn)，降低溶解度，使吸收緩慢，再加鋅使之穩(wěn)定，延長(zhǎng)一次給藥的作用時(shí)間。 有速效、中效、長(zhǎng)效、單組分胰島素制劑之分。,〔藥理作用〕,1.糖代謝：加速葡萄糖的氧化和酵解，促進(jìn)糖原的合成和儲(chǔ)存；促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?，抑制糖原分解和異生，從而使血糖降低?.脂肪代謝：增加脂肪酸和葡萄

11、糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪的合成抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成，有強(qiáng)大的抗脂肪分解作用。3.蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。,4.加快心率 增加心肌收縮力，減少腎血流。5.鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)： 促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞增加細(xì)胞內(nèi)K+濃度，降低血鉀。,胰島素制劑的作用機(jī)制,〔臨床應(yīng)用〕 1.是治療 I 型糖尿病的最重要藥物 2.NIDDM經(jīng)控制飲食和口服藥物不能控制血糖水平 3.發(fā)生各種急性

12、或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病 4.合并重度感染 5.細(xì)胞內(nèi)缺鉀者,〔不良反應(yīng)〕 1.低血糖癥 嚴(yán)重可致休克，甚至死亡； 2.過(guò)敏反應(yīng) 3.胰島素抵抗 急性抵抗是由于機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)所致。 慢性抵抗是因體內(nèi)拮抗胰島素的物質(zhì)增多；胰島素與受體結(jié)合減少；血中游離脂肪酸和酮體的增加防礙葡萄糖的攝取和利用，使胰島素作用銳減。 4.脂肪萎縮,第二節(jié) 口服降血糖藥,一、胰島素增敏藥 羅格列酮 rosigl

13、itazone 吡格列酮 pioglitazone 能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗和相關(guān)的代謝紊亂，對(duì)Ⅱ型糖尿病和心血管并發(fā)癥療效明顯。,〔藥理作用〕 1.改善胰島素抵抗、降低高血糖 明顯降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸水平。 2.改善脂肪代謝紊亂 顯著降低Ⅱ型糖尿病者的甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C水平。,3.防治Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥

14、 可抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，抗A粥，延緩蛋白尿的發(fā)生，減輕腎小球的病理改變。 4.改善B細(xì)胞功能 可增加胰腺胰島的面積、密度和胰島中胰島素的含量而對(duì)胰島素的分泌無(wú)影響，通過(guò)減少細(xì)胞死亡而阻止胰島B細(xì)胞衰退；可降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平來(lái)保護(hù)B細(xì)胞。,〔作用機(jī)制〕 是過(guò)氧化物酶增殖體激活受體?（PPAR?）強(qiáng)激動(dòng)劑。PPAR?在調(diào)控脂肪細(xì)胞分化和調(diào)控糖、脂肪、能量代謝等多種代謝中起著重

15、要作用，與調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)?！才R床應(yīng)用〕 用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病?！膊涣挤磻?yīng)〕嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。曲格列酮對(duì)極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性。,二、磺酰脲類,第一代,,甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860,氯磺苯脲 chlorpropamide,第二代,,格列苯脲 gluburide，格列吡嗪 glipizide格列美脲 glimepiride,第三代 格列奇特 glic

16、lazide,〔體內(nèi)過(guò)程〕 口服吸收快而完全，血漿蛋白結(jié)合率高?！菜幚碜饔眉皺C(jī)制〕 1.降血糖 對(duì)正常人和胰島功能尚存者。 ① 刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素：與磺酰脲受體結(jié)合→阻滯ATP敏感鉀通道→細(xì)胞膜去極化→鈣通道開(kāi)放→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→ 胰島素釋放； ② 降低血清糖原水平； ③ 增加胰島素與靶組織的親和力。,磺酰脲類藥物的作用機(jī)制 (一),刺激胰島素分泌,降低肝糖生成,肝臟,血糖控制,增加葡萄糖攝取,

17、肌肉,胰腺,刺激胰島?細(xì)胞分泌胰島素,磺脲類藥物的作用機(jī)制 (二),葡萄糖,ATP敏感的K+通道關(guān)閉,GLUT-2,胰島素,Ca2+通道開(kāi)放,胰島素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去極化,細(xì)胞排顆粒作用,顆粒轉(zhuǎn)位,K+通道關(guān)閉,糖酵解,K+,ATP,去極化,K+,磺脲類藥物,磺脲類藥物的受體,2.抗利尿作用 格列苯脲和氯磺苯脲有此作用，可用于尿崩癥的治療。 3.降低血小板粘附力，刺激纖溶酶原合成 第三代藥物

18、有此作用?！矐?yīng)用〕 1.胰島功能尚存的Ⅱ型糖尿病； 2.尿崩癥〔不良反應(yīng)〕常見(jiàn)皮膚過(guò)敏，胃腸不適，嗜睡，神經(jīng)痛。肝損害，白細(xì)胞減少等。嚴(yán)重為持續(xù)低血糖，老年、肝腎功能低下者易發(fā)生。,三、雙胍類,甲福明 metformin，苯乙福明 phenformin 明顯降低糖尿病患者血糖，降血糖機(jī)制可能是：促進(jìn)組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖在腸道吸收和糖原異生，抑制高血糖素釋放等。 應(yīng)用于輕癥糖尿病，尤其肥胖者。