口服降糖藥進(jìn)展講課用

1、口服降糖藥物的分類及應(yīng)用,糖尿病并發(fā)癥是致死致殘的主要原因,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP &

2、 Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.,糖尿病治療目的,治療目的 糾正代謝紊亂、消除臨床癥狀 預(yù)防急性并發(fā)癥、預(yù)防延緩慢 性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，提高 生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。基本原則 綜

3、合措施干預(yù) 個(gè)體化綜合達(dá)標(biāo),糖尿病綜合管理的五駕馬車,ADA. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes care,2007, 30(1):s4-s41Type 2 diabetes mellitus Practical targets and treatments ,Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Grou

4、p, 2002The American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for the anagement of Diabetes Mellitus:The AACE System of Intensive Diabetes Self-Management 2002 update中國(guó)糖尿病防治指南,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì),2003,不同糖尿病防治指

5、南一致強(qiáng)調(diào)血糖的全面達(dá)標(biāo),口服降糖藥適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病-飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)-妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者,,,,,糖 尿 病 口 服 降 糖 藥 物,,胰島素促分泌藥物,胰島素增敏藥物,a-糖苷酶抑制劑,,,,,,,,,,,磺脲類,非磺脲類,雙胍類,噻唑烷二酮類,,DPP-Ⅵ抑制劑,

6、,,,,,,,,,降糖藥物的作用機(jī)制,,,肌肉及脂肪組織,,?-葡萄糖苷酶抑制劑,+,,–,,,,(-),,(+),(-),(+),,(+),碳水化和物的吸收,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,葡萄糖攝取,,血糖,胃腸道,胰腺,肝臟,雙胍類降糖藥,噻唑烷二酮,磺脲類降糖藥苯甲酸類衍生物,A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;

7、29:1963-1972,降糖療效比較,各種降糖藥的安全性和經(jīng)濟(jì)性,A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972,Exenatide：GLP－1類似物Pramlintide：胰淀粉樣多肽類似物,◆主要刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素與β細(xì)胞膜上的Su 受體特異性結(jié)合，使K+通道關(guān)閉，膜電位改變，

8、Ca++通道開(kāi)啟，胞內(nèi)Ca++升高，使胰島素分泌◆胰外效應(yīng) 肝臟胰島素抵抗減輕 外周組織胰島素抵抗減輕,磺脲類（Sulfonylureas,Su）降血糖作用機(jī)理,磺脲類藥物治療適應(yīng)癥,胰腺β細(xì)胞仍舊有功能—胰腺仍能分泌足夠的胰島素在18歲以后被診斷為2型糖尿病的患者新診斷的非肥胖的2型糖尿病患者能夠規(guī)律進(jìn)食不會(huì)忘記進(jìn)餐的2型糖尿病患者，并且對(duì)飲食治療掌握較好的患者不需要胰島素治療的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病

9、患者服用雙胍類、噻唑烷二酮類、α糖苷酶抑制劑效果不滿意或不能耐受,,磺脲類藥物禁忌癥◆ 2型糖尿病伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向 ◆ 嚴(yán)重感染，手術(shù)及應(yīng)激時(shí) ◆ 嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功不全 ◆ 妊娠時(shí)，或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者 ◆ 1型糖尿病,磺脲類降糖治療效果◆多數(shù)2型糖尿?。―M2）開(kāi)始治療時(shí)有效◆空腹及餐后血糖可降低◆ HbAlc可下降1-2%◆是目前許多國(guó)家和國(guó)際組織制

10、定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥,不同磺脲類藥物藥效及劑量 藥效時(shí)間 半衰期 劑型 每日劑量 分次/日 （h） （h）（mg/片） (mg）甲磺丁脲 6-12 4-8 500 500-1500 2-3（已淘汰）格列苯脲 16-24

11、 10-16 2.5 2.5-15 1-2格列齊特 12-24 12 80 80-320 1-3格列吡嗪 8-24 2-4 5 2.5-30 2-3格列喹酮 6-82-4 30 180 2-3格列美脲

12、 24 6 1 2-8 1,,,,,,排泄途徑（%）代謝產(chǎn)物腎臟糞便,,格列苯脲 5050有降糖作用格列齊特 60-7020抑制PC聚集、降脂格列吡嗪9010 抑制PC聚集、降脂格列喹酮 595無(wú)降糖作用格列美脲6040無(wú)降糖作用,,,,,磺脲類藥物代謝

13、特點(diǎn),不良反應(yīng) 通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2%◆ 低血糖,最常見(jiàn)，最嚴(yán)重◆ 1-3%消化道不適◆ <0.1%血液系統(tǒng)反應(yīng)◆ 體重增加,低血糖的誘因◆進(jìn)餐延遲，或體力活動(dòng)加劇，尤其二者兼有◆藥物劑量過(guò)大，尤其長(zhǎng)效制劑◆一般不嚴(yán)重，進(jìn)食可緩解◆年老者體弱，長(zhǎng)期劑量偏大，可發(fā)生嚴(yán)重 低血糖，甚至死亡,注意:◆餐前半小時(shí)服用，從小劑量開(kāi)始◆對(duì)老年人和腎功能不全者建議用短效磺脲類藥物◆優(yōu)降糖易導(dǎo)致嚴(yán)

14、重低血糖，老年人慎用◆不主張足量使用,甲氨酰甲基苯甲酚衍生物（瑞格列奈；那格列奈）,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑◆作用機(jī)理：與Su相似，有不同點(diǎn)◆與胰島β細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)不同◆不加速β細(xì)胞功能衰竭?不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)?不抑制蛋白質(zhì)（胰島素原）的合成?不促進(jìn)胞泌作用,瑞格列奈作用特點(diǎn),◆口服吸收好，30-60分鐘達(dá)最大血液濃度◆半衰期60分鐘，生物利用度63%◆ 92%經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無(wú)降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol

15、/l，餐后血糖5.7 mmol/L ◆ HbA1c降低1-1.5%,瑞格列奈臨床應(yīng)用,◆適用于DM2，單獨(dú)或與雙胍類，α-糖苷酶抑 制劑、胰島素增敏劑、NPH胰島素合用◆進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服藥◆初始劑量0.5mg，最大單劑量每次主餐前4mg, 每日最大劑量16mg,瑞格列奈安全性及不良反應(yīng),◆耐受性好，僅少數(shù)人有輕度的不良反應(yīng) 常見(jiàn)：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、 震顫、

16、食欲增加◆低血糖、發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生◆ 92%經(jīng)糞膽途徑排泄，輕度腎功能損害者可以口服,雙胍類(Biguanides)◆苯乙雙胍(降糖靈) 國(guó)外已淘汰，應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸酸中毒 ◆二甲雙胍 為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類藥　 物，引起乳酸酸中毒少,UKPDS亞組試驗(yàn)顯示可以減少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進(jìn)展,2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南,許多國(guó)家和國(guó)

17、際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥有些指南還推薦為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥,2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南,二甲雙胍作用機(jī)理◆抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出◆減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收◆增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性◆增強(qiáng)外圍組織對(duì)葡萄糖的攝取◆不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖,二甲雙胍適應(yīng)癥◆DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜◆DM2磺脲類繼發(fā)性失效改用或加用

18、此藥◆DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙 胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量,二甲雙胍治療效果◆降低空腹、餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆與磺脲類效果相似◆降低VLDL-C，TG◆輕度降低LDL-C，升高HDL-C◆不增加體重，可伴體重降低,二甲雙胍不良反應(yīng),◆最常見(jiàn)：消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食◆最重要：乳酸性酸中毒 腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕,二甲雙胍用藥方法,◆

19、開(kāi)始時(shí)用小劑量，每次250mg, 日服2-3次， 餐中或餐后服◆告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí) 間有可能減輕、消失◆按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度◆老年人減量,二甲雙胍禁忌癥,◆對(duì)此藥過(guò)敏者◆腎功能減退，血清肌酐>1.4mg/dl◆急性、慢性酸中毒◆心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向◆妊娠在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍,噻唑烷二酮(Thiotholidinedio

20、nes)（羅格列酮，吡格列酮）,降血糖作用機(jī)理：◆減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗◆減少肝中糖原異生作用◆激活PPARr（過(guò)氧化物酶體增生激活受體γ1） PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代 謝基因的轉(zhuǎn)錄◆促進(jìn)外周組織由胰島素刺激Glut4介導(dǎo)的葡萄糖攝 取作用,噻唑烷二酮的適應(yīng)癥及效果,◆治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類、雙 胍類、胰島素合用◆降低空腹及餐后血糖，單獨(dú)用不引起低血糖◆單獨(dú)應(yīng)用可降低H

21、bAlc約1-1.5%，與其他血糖 藥合用，HbAlc下降更多,噻唑烷二酮用藥方法,◆餐前，或進(jìn)餐時(shí)服用◆羅格列酮：開(kāi)始劑量2-4mg/日，最大12mg/日◆吡格列酮：開(kāi)始劑量15mg/日，最大45mg/日◆合用其他降糖藥時(shí)應(yīng)減少劑量,噻唑烷二酮不良反應(yīng)及禁忌癥,體重增加和水腫是噻唑烷二酮類藥物的常見(jiàn)副作用；與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯由于存在體液潴留的不良反應(yīng)，已經(jīng)有潛在心衰危險(xiǎn)的患者應(yīng)用該藥物可以導(dǎo)致心衰加重單獨(dú)

22、使用時(shí)不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時(shí)可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)在使用噻唑烷二酮類藥物之前應(yīng)檢查肝功能并在使用過(guò)程中注意肝功能的監(jiān)測(cè)有關(guān)評(píng)價(jià)噻唑烷二酮類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)影響的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；近期研究提示此類藥物可能增加女性患者骨折的風(fēng)險(xiǎn),2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南,α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖蘋(píng)）米格列醇伏格列波糖（倍欣）,α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制劑阿卡波糖（Acaebos

23、e）作用機(jī)理,◆抑制α糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為 單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收◆延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖◆減輕餐后高血糖對(duì)β細(xì)胞的刺激作用◆增加胰島素敏感性,阿卡波糖適應(yīng)癥,◆DM2，也適用于兒童及青春期DM2，阿卡波糖可防止或延緩IGT進(jìn)展為2型糖尿病◆可單獨(dú)應(yīng)用◆也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類藥物的效果（UKPDS證明）◆對(duì)用胰島素治療的DM1血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，

24、改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生,阿卡波糖禁忌癥,◆對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng)◆腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等◆腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl◆肝硬化◆糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、 酮癥酸中毒◆合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α糖 苷酶抑制的效果◆妊娠、哺乳,阿卡波糖治療效果,◆可顯著降低餐后高血糖◆空腹血糖亦可有輕度降低◆HbAlc降低約0.5-0.8%，與磺脲類合用HbAl

25、c可降低約2%◆作用不會(huì)隨時(shí)間推移而降低,,阿卡波糖治療效果◆不增高血清胰島素，反而使其稍降低◆不增加體重，少數(shù)病人體重可下降◆單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無(wú)效,阿卡波糖用藥方法,◆原則：開(kāi)始量小，緩慢增加◆在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過(guò)早或過(guò)遲， 服藥降低效果◆開(kāi)始時(shí)每日2-3次，每次25mg以后逐步、緩慢 加量，最多增至每日100mg Tid◆

26、老年人用量酌減,阿卡波糖不良反應(yīng),◆主要為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α-糖苷酶被誘導(dǎo)出來(lái)，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失,使用口服降糖藥應(yīng)考慮,◆首選什么藥物及劑量◆劑量以什么樣速度增加◆希望達(dá)到血糖水平是什么◆何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療◆ 2-3種藥物怎樣聯(lián)合◆聯(lián)合用藥安全性如何,,治療方案選

27、擇＊ HbA1c有效性從基值的下降程度達(dá)到的目標(biāo)＊作用機(jī)制的協(xié)同性＊低血糖的頻度和嚴(yán)重程度＊依從性＊方便＊價(jià)格,聯(lián)合用藥原則,,? 當(dāng)單獨(dú)使用某一藥物不能達(dá)到目標(biāo)時(shí)? 磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類和?-糖苷酶 抑制劑等口服降糖藥可聯(lián)合使用? 各類口服藥還可與胰島素合用? 小劑量各種藥物聯(lián)合使用，可減少單一藥物毒 副作用,老年糖尿病治療中口服降糖藥的注意事項(xiàng),老年人隨年齡增長(zhǎng)多器官功能減退，

28、伴腎、心、肝功能不良者，忌用二甲雙胍有心功能不全者避免使用噻唑烷二酮類藥物避免首選作用強(qiáng)且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的磺脲類降糖藥如格列本脲等，以避免低血糖可選擇?-糖苷酶抑制劑，或小劑量作用溫和或半衰期短的胰島素促分泌劑，根據(jù)血糖變化逐漸加量因老年人對(duì)低血糖耐受差，后果嚴(yán)重，因此在治療中重點(diǎn)是避免低血糖發(fā)生，而非強(qiáng)化治療控制血糖,●磺脲類:餐前半小時(shí)服●第3代磺脲類：格列美脲，早餐前服用，qd●諾和龍：進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥●雙胍類