口服降糖藥物羅閔

1、糖尿病口服降糖藥治療及進展,中南大學湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科 羅 旻,2型糖尿病的自然病程,,Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661,?-細胞功能衰竭機制,?-細胞功能衰竭,,胰島素抵抗,,,,,,,,,降糖效應,降糖外效應,降低HbA1c低血糖風險胰島素分泌能力安全性,選擇特殊的糖尿病干預措施,體重改

2、變心血管風險因子安全性耐受性使用方便費用,對每個糖尿病患者需選擇合適的治療藥物,磺脲類第一代 : 氯磺丙脲 chlorpropamide, 　　　　　甲苯磺丁脲 tolbutamide第二代 : 優(yōu)降糖 glyburide, 達美康 gliclazide 　　　　　美吡達 glipizide, 糖適平 gliquidone第三代 : 亞莫利glimepiride控釋片列奈類／氯茴苯酸類列奈類：諾和龍 repag

3、linide氯茴苯酸類：唐力nateglinide雙胍類格華止、美迪康metformin噻唑烷二酮類文迪雅 rosiglitazone, 吡格列酮 pioglitazone,?-葡萄糖苷酶抑制劑拜糖萍 acarbose；倍欣 Voglibose胰島素普通常規(guī)短效regular：諾和靈、優(yōu)泌靈中長效intermediate/long acting預混pre-mixed類似物analogs 超短效rapid a

4、cting：諾和銳、優(yōu)泌樂 長效long acting：來得時、諾和平腸促胰島素類 IncretinsMimetic: Exenatide（Byetta® ）Analog: Liraglutide(PHASE III)(DPP二肽基肽酶)-IV 抑制劑 : Sitagliptin; Vildagliptin,降糖藥物,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,,降糖藥物治療靶點,Insulin,GIP

5、：葡萄糖依賴促胰島素樣多肽GLP-1：胰升糖素樣肽-1,糖異生,糖吸收,組織利用,,,,,,,,食欲調(diào)節(jié),常用口服降糖藥物主要作用機制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,?,,?,,胰島素,,,,,,,,,細胞核,葡萄糖,代謝,ATP,細胞膜電位,蛋白質(zhì)合成,Ca2+,胰島素,電壓依賴的鈣通道,ATP敏感的鉀通道,氫離子通道,鈉離子通道,磺脲類藥物作用機制,磺脲類藥物,,Glut-2,磺脲類藥物,適應癥 1、主要適用

6、于胰島ß細胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病，已嚴格控制飲食和適當運動療法二周以上，血糖仍不達標者。 2、與胰島素聯(lián)合用藥治療需用胰島素治療的2型糖尿病，可減少胰島素用量,臨床應用問題,用藥時間：餐前30分鐘口服。聯(lián)合用藥：磺脲類藥物可與其它不同類型的降糖藥合用.兩種磺脲類藥物聯(lián)合應用沒 有依據(jù)所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖對老年人建議用短效磺酰脲類藥物降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%,禁忌癥,1、1型糖尿??；

7、2、合 并 急 性 代 謝 紊 亂并發(fā)酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒；3、嚴重急、慢性感染；4、手術(shù)創(chuàng)傷；5、妊娠分娩、哺乳期；6、嚴重心、肺、肝、腎、腦等并發(fā)癥；7、血液病如溶血性貧血、白細胞、血小板或全血細胞減少等；8、有磺脲類藥物或磺脲類相似結(jié)構(gòu)藥物(如磺胺藥)過敏史者；9、有發(fā)生嚴重低血糖傾向者，如嚴重肝、腎功能不全者。10、患者應該禁酒，因為乙醇可誘發(fā)或加重空腹時磺脲類的降糖作用而發(fā)生低血糖癥,促胰島素分

8、泌劑,非磺脲類促胰島素分泌劑—格列奈類,格列奈類的特點（與磺脲類的差別）,格列奈類：瑞格列奈（諾和龍）、那格列奈,作用更快（餐前0~30min）、持續(xù)時間更短促進餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖發(fā)生率更低,格列奈類的臨床應用,正常體重尤其以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者餐前服藥，不進餐不服藥，可根據(jù)進餐時間和次數(shù)調(diào)整用藥,也可餐后及時補服老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量瑞

9、格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大次劑量4mg，最大日劑量16mg。,磺脲類/列奈類藥物,禁忌證 嚴重肝腎功能不全非酮癥高滲性昏迷、酮癥酸中毒嚴重急性感染、大手術(shù)及創(chuàng)傷時宜用胰島治療DM妊娠和哺乳期老年人：選用作用時間較短的藥物如美吡達或列奈類、或低血糖少的藥物如亞莫利為宜，劑量不宜過大患者應該禁酒，因為乙醇可誘發(fā)或加重空腹時磺脲類的降糖作用而發(fā)生低血糖癥,山羊豆：雙胍早期研究的靈感,山羊豆山羊蕓香，西班牙三葉

10、草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法國紫丁香和教授雜草,Bailey CJ et al. Pract Diabetes Int 2004;21:115-7 Hadden DR. J R Coll Physicians Edinb 2005;35:258-60 Padfield CJ. Guys Hosp Rep 1964;113:45-54,,減少胰島素分泌負擔,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,,,雙胍類藥物

11、作用機制,肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物磺脲類藥物治療未達到良好血糖控制者二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿病 患者的胰島素用量防止IGT發(fā)展為糖尿病,種類二甲雙胍(格華止,美迪康,迪化糖錠)苯乙雙胍(降糖靈):已逐漸淘汰,二甲雙胍的臨床應用,用法和劑量(二甲雙胍),每次0.25-0.5，每天2-3次。餐后服用可減輕胃腸道反應。國內(nèi)推薦每天最大劑量1.5g (0.5 TID) ，國外劑量可達每天3克，常用劑量2.55

12、g (0.85 TID)。,降糖效果: ? HbA1c 1.5-2%小劑量開始，0.5 qd-bid-tid-qid Max: 3g/d最大治療效果：3-5 天1.5g/天可取得85%降糖效果；總量≤2g/天單藥治療，低血糖極少,服用二甲雙胍注意事項,,,發(fā)生乳酸性酸中毒（罕見，1-5例/10萬人）胃腸道不適（飯中或飯后服用可減輕或避免）腎功能不全(血肌酐>150mg/dl，0.13-0.15mmol/L)應停藥

13、肝功能異常、心肺功能不全導致缺氧、嚴重感染導致組織灌注不良、休克或大手術(shù)過程中禁用,二甲雙胍,胃腸道副作用：20-30%，納差、腹?jié)q、腹瀉增加乳酸產(chǎn)生：缺氧狀態(tài)禁忌肝、腎損害：80%腎臟排泄過敏反應雙胍類藥物與西咪替丁類藥物相互作用較明顯，不宜合用,禁忌癥：圍手術(shù)期妊娠、分娩及哺乳婦女酗酒者腎功能不全：Scr＞1.4 mg/dl肝功能不全充血性心衰、急性心梗肺功能障礙：COPD、哮喘…應用靜脈碘造影劑后：停藥1

14、-2天觀察腎功能，注意充分水化70歲以上慎用,a -糖苷酶抑制劑,作用機制 幾乎不被吸收入血，在腸道內(nèi)發(fā)揮作用，抑制小腸上皮細胞表面的a-糖苷酶，延緩碳水化合物的分解和吸收，降低餐后血糖幅度，使餐后血糖曲線比較低平。長期應用減輕葡萄糖毒性，改善胰島素的敏感性，也有助降低空腹血糖。尤其 適用以碳水化合物為主飲食者。,目前使用的藥物,阿卡波糖:主要抑制a-淀粉酶(在降解大分子多糖中起作用) 50-100mgtid伏格列波

15、糖:主要是通過抑制麥芽糖酶和蔗糖酶起作用,每次0.2μg tid,葡萄糖苷酶抑制劑作用機制,,小腸腔,紋狀緣,小腸壁,淀粉,-淀粉酶,麥芽糖麥芽三糖糊 精,葡萄糖,麥芽糖酶,異麥芽糖酶,,,,,,,糊精酶,,,主動轉(zhuǎn)運,主動轉(zhuǎn)運,被動轉(zhuǎn)運,蔗糖,,,,葡萄糖,果糖,,,,,,延緩糖的吸收,,a -糖苷酶抑制劑適應癥,1、單獨使用適用于餐后血糖升高為主的糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。2、可與磺脲類、雙胍類、胰島素增敏

16、 劑或胰島素合用治療1型或2型糖尿病。3、早期糖尿病患者的低血糖治療。4、防止IGT發(fā)展為糖尿病。,注意事項,適用以碳水化合物為主的飲食(>50%)，對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進餐開始時與飯嚼碎同服，不進食不服藥副作用主要為胃腸道反應,應從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效,注意事項,孕婦、哺乳婦、兒童不宜使用

17、 嚴重肝功能異常及嚴重慢性胃腸道疾 病者慎用。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用，因作 用相反。,噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）羅格列酮、匹格列酮,通過激活核轉(zhuǎn)錄因子PPARγ調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強或抑制)，提高胰島素敏感性 (主要肌肉、脂肪組織，次要肝臟)降低空腹及餐后血糖降低血胰島素、C肽、胰島素原明顯改善心血管疾病危險因子,適應癥,2型糖尿病患者，尤其以胰島素抵抗為主的糖尿病患者?？蓡为毷褂?，也

18、可與磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素合用其它胰島素抵抗性疾病，如多囊卵巢綜合癥IGT,口服降糖藥治療的新趨勢,早期聯(lián)合治療,早期聯(lián)合治療模式,聯(lián)合口服降藥的理論依據(jù),單一降糖藥物只有一定的最大降糖療效單一降糖藥物存在繼發(fā)性失效： 磺脲類、二甲雙胍類每年約10 % 2型糖尿病存在多個發(fā)病機制： 胰島素抵抗和胰島素缺乏,各種降糖藥物作用可以互補. 減少各藥劑量從而降低副作用 減少內(nèi)源性的胰島素分泌,保護?細胞功能，延

19、緩其衰退,平均HbA1c每降低1%，并發(fā)癥發(fā)生率下降（%）：,降低HbA1c 可降低2型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風險,,-37%,,-14%,,-21%,微血管并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎臟病變,心肌梗死致死和非致死 MI,糖尿病相關(guān)死亡,,降低并維持 HbA1c的益處,Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. BMJ. 2000;321:405-412.,美國FDA批準的聯(lián)合口服降糖藥的治療療效,聯(lián)合

20、藥物 增加的療效 　　　　　　　　　　　　 FBG HBA1C　　 磺脲類+二甲雙胍 ?1.5-2.0 ?3.3-4.4磺脲類+噻唑烷二酮類 ?0.5-1.5 ?1

21、.7-2.8磺脲類+α-糖苷酶抑制劑 ?1.0-1.5 ?1.1-2.2二甲雙胍+噻唑烷二酮類 ?0.6-0.8 ?1.1-2.2二甲雙胍+α-糖苷酶抑制劑 ?0.5 ?0.8-1.1二甲雙胍+格列奈類 ?1.0-1.5 ?2.2-4.4,ADA/EASD 關(guān)于

22、2型糖尿病的共識聲明,診斷:生活方式+ 二甲雙胍,生活方式 + 二甲雙胍+ 基礎胰島素,生活方式 + 二甲雙胍+ 磺脲類,,生活方式 + 二甲雙胍+ 強化胰島素,,第一步,第二步,第三步,,生活方式 + 二甲雙胍+ 吡格列酮 (無低血糖 /有水腫(心衰)/ 骨丟失),第一級: 有很多尋證醫(yī)學支持的核心治療,第二級: 尋證醫(yī)學證據(jù)較少的核心治療,生活方式 + 二甲雙胍+ GLP-1 受體激動劑 b(無低血糖

23、/可降低體重 /惡心/嘔吐 ),,,生活方式 + 二甲雙胍+ 吡格列酮 + 磺脲類 a,生活方式 + 二甲雙胍+ 基礎胰島素,,,,不同的磺酰脲類降糖藥的半衰期和作用持續(xù)時間也不同,可分為短效、中效、長效三類,優(yōu)降糖其降糖作用在同類藥物中最強, 且持久,也最容易引起低血糖,故輕度糖尿病患者和老年糖尿病患者不宜首先應用優(yōu)降糖,而應選擇降糖作用適中,短效的美吡達 糖適平等也可選用格列奈類藥物,錯誤一:輕度糖尿病及老年糖尿病患者

24、應用優(yōu)降糖,口服降糖藥物的誤區(qū),錯誤二: 有較嚴重的心、肺、肝、腎等功能不良者選用雙胍類降糖藥,其降糖作用的機制是通過增加脂肪、肌肉 等外周組織對葡萄糖的攝取和利用,增加糖的 無氧酵解,抑制糖在腸道的吸收,從而降低血糖. 然而雙胍類藥物也易引起血乳酸增多,發(fā)生乳 酸中毒的機會也增加。尤其對有較嚴重的 心、肺、肝、腎等功能不良的糖尿病患者來 說,應用雙胍類藥物更易引起乳酸中毒,故不宜 應用或慎用

25、雙胍類藥物。,錯誤三:有胃腸疾病的糖尿病患者應用拜糖平,拜糖平的主要副作用是上腹部灼痛、胃腸脹氣等,因而有胃腸疾病的糖尿病患者不宜應用拜糖平,因應用后會使原有的胃腸疾病加重和惡化。。,錯誤四:同類藥物的聯(lián)合,優(yōu)降糖+消渴丸磺脲類+非磺脲類促胰島素分泌劑,治療藥物的選擇,,格華止,餐后,首選藥物,亞莫利,格華止,亞莫利達美康,藥物選擇：藥理效應,新降糖藥物種類- Incretins類藥物,Incretin mimetic： Exen

26、atide（Byetta® ）： clinic for just over a yearIncretin analog：Liraglutide：in phase 3 trialsDipeptidyl peptidase (DPP二肽基肽酶)-IV inhibitors ：Sitagliptin(Januvia) approved by FDA 2006Vildagliptin: under considerati

27、on at FDA,,,促進飽感降低食欲,Β細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,進食促進GLP-1分泌,降低β細胞負荷,增加β細胞反應,,GLP-1 （胰升糖素樣肽-1）在人體中的作用,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapt

28、ed from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,2型糖尿病患者中GLP-1對 β 細胞的作用,百泌達®(艾塞那肽 ):

29、 一種GLP-1受體激動劑,結(jié)合并激活GLP-1受體與GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用與內(nèi)源性 GLP-1相似其代謝途徑及代謝產(chǎn)物明確,,適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類，以及二甲雙胍合用磺酰脲類降糖藥物，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者,百泌達® (艾塞那肽) 適應癥,,百泌達對2型糖尿病的益處：改善 β 細胞功能卓越持久的血糖控制低血糖風險低降低體重固定劑量－起始方便治療簡單,百泌達® ：起始方

30、便、治療簡單,起始劑量5ug一次,每天兩次，持續(xù)一個月, 第二個月開始10ug每次并一直保持在這個劑量.每天給藥2次，給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)* (兩餐之間至少間隔6小時)無需根據(jù)進餐量或運動量調(diào)整劑量無需額外監(jiān)測血糖,* 兩餐之間至少間隔6小時詳見相關(guān)的使用說明和安全信息,,注意事項百泌達® 不能代替胰島素，用于需胰島素治療的糖尿病患者；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的治療使用百泌達®的

31、患者需注意急性胰腺炎的癥狀或癥候（持續(xù)的、嚴重的腹痛，可伴有嘔吐）。如果懷疑有急性胰腺炎，需停用百泌達®或其它可疑藥物。如果胰腺炎被確診，且未發(fā)現(xiàn)其它可能的胰腺炎的病因，則不建議重新使用百泌達®需注意過敏反應的癥狀或癥候,,百泌達®重要安全性信息,注意事項（續(xù)）終末期腎臟疾病或嚴重腎功能損傷或嚴重胃腸道疾病患者，不建議使用百泌達使用百泌達的患者需注意觀察腎功能改變，包括合并使用可能影響腎功能或引起脫水

32、的藥物如利尿劑、ACEI及NSAID，注意惡心、嘔吐和/或腹瀉的發(fā)生，這些可能會引起脫水百泌達和磺脲類藥物合用時可能會增加低血糖風險。為避免低血糖風險，建議降低磺脲類藥物劑量不良反應最常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、抖動感、頭暈、頭痛及消化不良,,藥物相互作用百泌達®延緩胃排空，可降低其它口服藥的吸收程度與速度，當與其它需經(jīng)胃腸道快速吸收的口服藥物合用時需謹慎療效依賴于閾濃度的口服藥物如抗生素等，與百泌達®