降糖藥物

1、糖尿病藥物治療,,糖尿病降糖治療的五項原則,糖尿病人教育飲食控制體育運動降糖藥物血糖監(jiān)測,,口服降糖藥,胰島素,口服降糖藥物適應癥,用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現以下情況，則應采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,口服降糖藥物分類,一、促進胰島素分泌的藥物-胰島素促泌劑（ ） 磺脲類

2、 非磺脲類-格列奈類 二、增加外周組織攝取和利用葡萄糖藥物（ ） 二甲雙胍三、提高對胰島素敏感性的藥物-胰島素增敏劑（ ） 噻唑烷二酮類-格列酮類 （TZD）四、延緩腸道葡萄糖吸收（ ） α-葡萄糖苷酶抑制劑五、以腸促胰島素為基礎的治療（ ） DPP-Ⅳ抑制劑

3、 GLP-1受體激動劑,胰島素,葡萄糖利用,胰島素,葡萄糖吸收,胰島素,一、促進胰島素分泌的藥物-胰島素促泌劑 1、磺脲類 2、非磺脲類-格列奈類 瑞格列奈（諾和龍） 那格列奈（唐力）,,磺脲類降糖藥的作用機理,主要刺激胰島β細胞分泌胰島素 與β細胞膜上特異性磺脲類藥物受體（SURx）結合 使KATP

4、通道關閉，膜電位改變鈣通道開放，胞內鈣 含量升高促使胰島素分泌。胰外效應（增加外周肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝?。?刺激胰島β細胞分泌胰島素,降低空腹和餐后血糖,磺脲類的治療特點,非超重T2DM患者的一線用藥強效降糖，有效降低空腹及餐后血糖可與多種OAD聯用與胰島素聯合使用可減少胰島素的用量低血糖及增加體重,一、促進胰島素分泌的藥物-胰島素促泌劑 1、磺脲類 2、

5、非磺脲類-格列奈類 瑞格列奈（諾和龍） 那格列奈（唐力）,,格列奈類（Rep）作用機理,快速刺激β細胞釋放胰島素與磺脲類藥物結構完全不同但作用機制與SU類似結合位點不同使其作用更快，持續(xù)時間更短,格列奈類的治療特點,控制餐后高血糖的效果較好可與多種OAD聯用低血糖發(fā)生率低于傳統(tǒng)SU低血糖及增加體重三餐時服用病人依從性低,二、增加外周組織攝取和利用葡萄糖藥物

6、 二甲雙胍,雙胍類的作用機理,抑制過多的內源性肝葡萄糖生成（抑制糖異生及糖原分解）加強周圍組織對葡萄糖的利用 通過抑制組織呼吸使外周糖的無氧酵解增加→乳酸生成 增加其他機制：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收降低TG、VLDL水平,雙胍類降糖藥治療特點,是體重超重或肥胖伴有胰島素抵抗的2型糖尿病人的首選配合胰島素治療，有助于降糖、減少胰島素用量與促泌劑、胰島素增敏劑、拜糖

7、平、DPP4抑制劑、GLP-1受體激動劑有協(xié)同作用,雙胍類藥物不良反應及禁忌癥,不良反應： 主要為胃腸道反應 解決方法：小劑量開始、餐中或餐后服用、使用腸溶制劑禁用或慎用： 1.乳酸酸中毒 2.缺氧狀態(tài)（心肺功能不全、貧血） 3.腎功能不全 4.肝功能不全 5.使用造影劑時暫停用二甲雙胍（造影劑腎?。?三、提高胰島素敏感性的藥物-胰島素增敏劑 噻唑烷二酮

8、類-格列酮類 （TZD） 羅格列酮 吡格列酮,噻唑烷二酮類（TZD）的作用機理,激活PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體γ）PPARγ為核轉錄因子，可調控多種影響糖脂代謝基因的轉錄減輕外周組織對胰島素的抵抗促進外周組織對葡萄糖的攝取減少肝中糖異生,TZD應用的禁忌癥和不良反應,禁忌癥： 紐約心衰分級2級以上 肝功能損害（活動性肝病或轉氨酶升高大于正常

9、 上限2.5倍） 嚴重骨質疏松和骨折病史副作用： 水腫、體重增加、肝功受損、LDL-C升高,使用其他降糖藥或其他降糖藥無法到血糖控制目標的情況下應用羅格列酮,四、抑制腸道葡萄糖吸收 α-葡萄糖苷酶抑制劑,競爭性抑制?－糖苷酶↓減慢葡萄糖吸收入血↓使餐后血糖峰值降低,作用機理,?－糖苷酶抑制劑的作用機制,小腸細胞,食物淀粉↓多

10、糖↓雙糖∣ ?－糖苷酶←AGI↓（小腸絨毛）單糖（葡萄糖）,?－糖苷酶抑制劑的治療特點,減輕餐后高血糖單獨應用不引起低血糖不增加體重可與多種OAD聯用胃腸道副作用－排氣增加服藥頻繁，依從性差降糖效果較弱,五、以腸促胰島素為基礎的治療 1、GLP-1受體激動劑 2、DPP-Ⅳ抑制劑,葡萄糖依賴性β細胞分泌的?胰島素(GLP-1 和 GIP),Adapted from B

11、rubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Sau

12、nders, 2003:1427–1483.,GLP-1受體激動劑作用機制,α細胞分泌的?胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依賴性,活性的 GLP-1 和 GIP,胃腸道釋放腸促胰島素激素,胰腺,α- 細胞,β-細胞,胰島素促進外周葡萄糖攝取,攝取食物,,,?胰島素和?胰高糖素降低肝糖輸出,,,,有效控制血糖,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,葡萄糖依賴性β細胞分泌的?胰島素(GLP-1

13、和 GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th

14、ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.,DPP-4抑制劑作用機制,α細胞分泌的?胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依賴性,,胃腸道釋放腸促胰島素激素,胰腺,α- 細胞,β-細胞,胰島素促進外周葡萄糖攝取,攝取食物,,,?胰島素和?胰高糖素降低肝糖輸出,,腸促胰島素激素失活,,,,有效控制血糖,DPP -4 酶,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,Ada

15、pted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.,口服抗糖尿病藥物的主要結合位點,,DPP-4/GLP-1,聯合用藥中按血糖狀況選藥,1、同時改善空腹及餐后高血糖 磺脲類 雙胍類 格列酮類 DPP-4抑制劑2、主要改善餐后高血糖 α-糖苷酶抑制劑 格列奈類 GLP-1受體激動劑

16、,糖尿病降糖治療的五項原則,糖尿病人教育飲食控制體育運動降糖藥物血糖監(jiān)測,,口服降糖藥,胰島素,胰島素的分類,餐時胰島素短效人胰島素(RI)： 諾和靈®R、優(yōu)泌林®R、…速效人胰島素類似物： 賴脯胰島素、門冬胰島素、谷賴胰島素,基礎胰島素中效人胰島素：NPH長效人胰島素類似物：甘精胰島素（來得時、長秀霖） 地特胰島素（諾和平）,

17、預混胰島素預混人胰島素： 30R或30/70、 50R預混人胰島素類似物：諾和銳30、優(yōu)泌樂25/75、優(yōu)泌樂50,,,,,,,,,,,,,,,,,生理性胰島素分泌模式,基礎胰島素,餐時胰島素,為了“簡化”4針強化治療而產生的劑型,價格便宜純度不高易發(fā)生過敏反應,純度高劑型廣泛,更符合生理需求降糖效果更佳更安全,為了理想，人類不斷進步不斷修正不足,生理的胰島素分泌模式,,來得時在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危

18、險性方面優(yōu)于人胰島素,根據作用時間分類,預混人胰島素,不同胰島素的時間作用曲線如下圖所示,整體血糖的組成,2型糖尿病患者的血糖主要由三部分構成：正常基礎血糖、基礎高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基礎高血糖之上的進一步增高,Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32,基于血糖貢獻度的糖尿病基礎策略：空腹血糖首先控制達標 → 餐后血糖血糖進一步達標,來

19、得時?是一個人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸,長效胰島素類似物-甘精胰島素,來得時?緩慢釋放的機制,澄清溶液（pH 4.0）3 ?在皮下組織（pH 7.4）形成來得時微細沉淀3 ? 微細沉淀中游離的來得時六聚體緩慢釋放3 ?,持續(xù)釋放的機制1,2,來得時® （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微細沉淀,六聚體,二聚體,單體,毛細血管,來得時緩慢

20、釋放,血液中胰島素,吸收延遲而且延長釋放緩慢而平穩(wěn),甘精胰島素更好的模擬生理基礎胰島素分泌,Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148. Francesca Porcellati, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 2447-2452.,來得時®持續(xù)作用24小時, 平穩(wěn)無峰,在20名1型糖尿病患者中進行的隨機、雙盲交

21、叉研究，通過24小時正葡萄糖鉗夾試驗，比較甘精胰島素或NPH的PK/PD,在24名1型糖尿病患者中進行的隨機、雙盲、交叉研究，患者分別接受甘精胰島素或地特胰島素治療兩周后，進行24小時正葡萄糖鉗夾試驗比較兩者的PK/PD。,常用胰島素及其作用特點,中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南.2010.,降糖效果比較,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,總 結,

22、口服藥胰島素血糖組成為什么首先控制空腹血糖品牌選擇,如何增加銷量,找到工作,增加收入,減少開銷,找新病人,劑量優(yōu)化,減少流失,,,,新 病 人,什么是新病人 第一次使用來得時的糖尿病患者新病人的來源 新診糖尿病患者（高糖） OAD控制不佳 NPH控制不佳 預混控制不佳什么是優(yōu)質的新病人 足量、控制良好、長期使用,,2OAD血糖控制不佳,1+OAD,FPG達標/A1C不達標1+

23、1,基礎劑量優(yōu)化,FPG達標/A1C不達標1+3,1個房頂,以基礎胰島素為核心的解決方案1+N,基礎起始-門診OAD失效1+N起始,基礎起始-病房病房強化：1+3出院后維持：1+N,2個支柱,3個地基,餐時追加(1+1),劑量優(yōu)化,品牌選擇,來得時 市場推廣策略,Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,來得時&

24、#174;簡單的起始方案,原先口服降糖藥,,原先NPH Qd,原先NPH Bid,,,預混胰島素,,來得時®簡單的劑量調整方案（123方案）,,起始劑量,3天,＋ 2 U,3天,3天,3天,3天,＋ 2 U,＋ 2 U,＋ 2 U,＋ 2 U,首先鎖定空腹血糖目標：FBG<100mg/dl,Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 24 No. 4, 2001,FBG到100mg/dl每