血小板無(wú)效輸注及其對(duì)策李志春

1、概述,注發(fā)生率為21.5%，這些病人住院時(shí)間及經(jīng)費(fèi)為無(wú)血小板無(wú)效輸注病人的2.5倍以上。國(guó)內(nèi)唐氏報(bào)道在AL、AA、ITP病人中血小板的無(wú)效輸注的發(fā)生率分別為66.49％、71.1％、51.39％。不僅如此，血小板輸注后還會(huì)引起發(fā)熱反應(yīng)、輸入后紫癜等并發(fā)癥，會(huì)增加某些血液病造血干細(xì)胞移植的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致治療失敗，,概述,使患者出血病死率提高25％左右。因此，了解血小板無(wú)效輸注的病因及治療，對(duì)于血液病患者，尤其是有骨髓衰竭的患者是很有必要的。,

2、判斷標(biāo)準(zhǔn),1. 直接觀察 ◆ 輸注足量血小板后出血癥狀不改善 ◆ 輸注血小板后出血趨勢(shì)加重 ◆ 輸注血小板后血小板計(jì)數(shù)不增加。 即為血小板輸注無(wú)效，該方法簡(jiǎn)單，但主觀性強(qiáng)。,判斷標(biāo)準(zhǔn),2. 血小板計(jì)數(shù)增高指數(shù)(CCI) ◆ CCI= ◆ 血小板計(jì)數(shù)單位 x 109 ◆ 體表面積 = 0.0061 x 身高(cm)＋0.0128 x 體重 （K

3、g）-0.01529,判斷標(biāo)準(zhǔn),3. 血小板恢復(fù)百分率(PPR) ◆ PPR = ◆ 其中血容量 ＝ 體表面積（m2）x 2.5 ◆ 　 ＝ 體重 x 0.75,4.血小板輸注無(wú)效的標(biāo)準(zhǔn) ◆ 輸注血小板1小時(shí)后CCI <7.5×109。 12小時(shí)后CCI < 6.0×109或/和24小時(shí) 后CCI< 4.5×109，則可

4、認(rèn)為有血小板 的無(wú)效輸注 ◆ 輸注血小板1小時(shí)后PPR< 30%。 24小時(shí)后PPR< 20%，則可認(rèn)為有血小板的無(wú)效輸注。,判斷標(biāo)準(zhǔn),運(yùn)用CCI和/或PPR可以減少判斷的主觀性。然而，Davis等通過(guò)臨床研究對(duì)CCI及PPR的意義提出質(zhì)疑，認(rèn)為CCI及PPR受血小板的輸人量、是否過(guò)濾清除白細(xì)胞及患者身高等方面的影響，不能真實(shí)地反映血小板的輸人效果。建議用血小板輸注后增值的回歸分析來(lái)評(píng)價(jià)血小板輸注的效果

5、。但目前CCI和PPR仍然是判斷血小板輸注效果的最常用指標(biāo)。,判斷標(biāo)準(zhǔn),病因,血小板制劑質(zhì)量問(wèn)題受者原因 ◆ 非免疫因素 ◆ 免疫因素,1.血小板制劑質(zhì)量問(wèn)題 ◆衛(wèi)生部規(guī)定機(jī)采濃縮血小板含量應(yīng) ≥2.5×1011／袋 ◆ 混入紅細(xì)胞量≤8×109／袋 ◆ 混入白細(xì)胞量≤5×108／袋保存期、保存袋類型、溫度、白細(xì)胞污染（免疫、ＣＭＶ）均影響質(zhì)量。,病因,2. 非免疫

6、因素 引起血小板無(wú)效輸注的病因復(fù)雜，而且是多種原因同時(shí)起作用，其中首次輸注即引起無(wú)效輸注者中以非免疫相關(guān)因素為主，Legler等研究發(fā)現(xiàn)，非免疫因素占67.5%，而免疫相關(guān)因素僅占17.5%，二者均相關(guān)占15%左右。,病因,而反復(fù)輸注后引起無(wú)效輸注者中以免疫相關(guān)因素為主。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究認(rèn)為反復(fù)輸注后產(chǎn)生血小板同種抗體的頻率可高達(dá)15％－50％，從而引起無(wú)效輸注。,病因,2.1 發(fā)熱及敗血癥 發(fā)熱一般是指體溫高于38℃的發(fā)熱，包括

7、各種病原菌感染及輸注血小板后的發(fā)熱反應(yīng)，通常認(rèn)為感染可使血小板生存期縮短，是非免疫因素中非常重要的原因之一。 Alcorta等通過(guò)52例發(fā)熱患者與52例無(wú)發(fā)熱對(duì)照組的血小板無(wú)效輸注發(fā)生率的多因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱是引起,病因,血小板無(wú)效輸注的獨(dú)立病因，其引起血小板無(wú)效輸注的相對(duì)危險(xiǎn)度為7.2。敗血癥也被認(rèn)為是血小板無(wú)效輸人的重要原因。legler等發(fā)現(xiàn)，敗血癥病例的血小板無(wú)效輸注發(fā)病率為57.5 %，但Alcort等通過(guò)多因素分析認(rèn)為，敗血

8、癥并非為引起血小板無(wú)效輸注的獨(dú)立因素。,病因,病因,發(fā)熱與未發(fā)熱患者比較,2.2脾臟腫大 任何原因所致的脾臟腫大患者血小板在脾臟中的破壞比正常人多30%，此原因可致血小板無(wú)效輸注在既往文章中都有報(bào)道，但一般認(rèn)為并不是一個(gè)引起血小板無(wú)效輸注的獨(dú)立原因。,病因,病因,AL脾腫大與脾無(wú)腫大組比較,2.3彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC) DIC雖然發(fā)病率不高，但研究發(fā)現(xiàn)一旦出現(xiàn)此癥，病程中可消耗大量的血小板，DIC便成為血小板無(wú)效輸注的一個(gè)常

9、見原因。,病因,病因,DIC與無(wú)DIC組比較,2.4抗生素的使用 Rock等研究發(fā)現(xiàn)二性霉素Ｂ、鹽酸去甲萬(wàn)古霉素、環(huán)丙沙星等抗生素是影響血小板輸注療效的重要原因。Legle等雖也提及二性霉素為影響CCI值的因素，但是仍然認(rèn)為其不是一個(gè)主要原因。Alcorta等發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中二性霉素B對(duì)血小板的生存期并無(wú)明顯影響。,病因,2.5造血干細(xì)胞移植 AICOI等通過(guò)多病因危險(xiǎn)度分析發(fā)現(xiàn)，HSCT引起血小板無(wú)效輸注的危險(xiǎn)度為7.2，而

10、Ishida等則對(duì)HSCT患者的24個(gè)臨床因素進(jìn)行比較研究后認(rèn)為,HSCT本身對(duì)血小板的輸注并無(wú)多大影響,引起血小板輸注無(wú)效的原因?yàn)镠SCT所采用的一系列預(yù)處理措施及移植帶來(lái)的一些并發(fā)癥，,病因,這些因素包括預(yù)處理的全身照射(TBI),血清膽紅素升高（由GVHD、靜脈閉塞病(VOD)所致），F(xiàn)K506或CSA的血清濃度。而異基因造血干細(xì)胞移植中HLA抗原是否相合，則并不是一個(gè)影響因素。Toor等認(rèn)為，HSCT中HLA抗體是產(chǎn)生血小板無(wú)效

11、輸注的重要原因，直接影響移植后血小板輸注的次數(shù)，直接影響移植的效果。,病因,2.6其他 有報(bào)道性別、年齡、血液病的種類也會(huì)影響血小板的輸注效果。成人比兒童更容易發(fā)生血小板的無(wú)效輸注。女性比男性容易出現(xiàn)血小板的無(wú)效輸注(因妊娠),再生障礙性貧血、地中海貧血患者比急性白血病更易出現(xiàn)血小板無(wú)效輸注。,病因,3 免疫相關(guān)因素 3.1 ABO血型抗原不合　 血小板輸注初期ABO血型不合影響不大，隨著輸入次數(shù)的增多，血小板無(wú)效輸注的發(fā)生

12、率將逐漸上升,Heal等發(fā)現(xiàn)兩組病人輸入血小板25次后,ABO相合組無(wú)效輸注發(fā)生率為36%,而ABO血型主要和/或次要不合組無(wú)效輸注的發(fā)生率高達(dá)75％。,病因,3.2 HLA抗原不合　 由于供者的HLA抗原與受者不合，引起血小板無(wú)效輸注，為免疫因素中影響血小板無(wú)效輸注的主要原因，約占所有病因的11.70%左右。,病因,3.3 血小板特殊抗原不合　 血小板特殊抗原存在于血小板糖蛋白上。由于供受者血小板特殊抗原不合所致血小板無(wú)效輸

13、注約占2.1%左右。,病因,發(fā)病機(jī)理,1.網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的破壞 AICOC等認(rèn)為，在發(fā)熱、敗血癥時(shí)人體產(chǎn)生的內(nèi)生致熱源如IL-1 , TNF , PGE2等激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，使輸人的血小板被快速清除;造血干細(xì)胞移植產(chǎn)生VOD及GVHD等并癥時(shí)，供者T細(xì)胞直接破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血小板在循環(huán)過(guò)程中的粘附聚集。,2.血小板的免疫性破壞 ◆ 2.1 HLA抗原不合引起的血小板破壞 輸入血小板后，供者血小板中混入的抗原遞呈細(xì)胞(主要

14、為單核細(xì)胞、激活的B淋巴細(xì)胞)上的粘附分子作用于受者T淋巴細(xì)胞，抗原遞呈細(xì)胞的HLA-Ⅰ類抗原分子與T細(xì)胞CD8受體分子相互識(shí)別，相互作用，產(chǎn)生細(xì)胞因子，引起CD8陽(yáng)性T,發(fā)病機(jī)理,細(xì)胞(Tc)增殖，破壞輸人的血小板。 同時(shí)血小板表面的HLA抗原可致敏B淋巴細(xì)胞并產(chǎn)生抗體（HLAAb），反復(fù)輸注會(huì)使其濃度升高，當(dāng)再次輸注血小板時(shí)該抗體可與輸入的血小板表面HLA抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體或單核巨噬系統(tǒng)，使血小板破壞加速，輸注無(wú)效。,發(fā)病機(jī)理,

15、◆ 2.2血型或/和血小板特殊抗原不合 有報(bào)道認(rèn)為，血小板錨接蛋白(CD109)共同表達(dá)ABO血型抗原及血小板特殊抗原。多次輸入ABO血型抗原主要和／或次要不合，或血小板特殊抗原不合的血小板后，受者體內(nèi)則產(chǎn)生抗ABO血型抗原的抗體(ANHAb),或血小板特殊抗原的抗體（HPAAb）,再次輸入含有受者體內(nèi)相應(yīng),發(fā)病機(jī)理,抗體的血小板ABO血型抗原和/或血小板特殊抗原時(shí)，即可發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，或激活補(bǔ)體系統(tǒng)，或通過(guò)細(xì)胞毒作用，

16、破壞輸人的血小板。,發(fā)病機(jī)理,血小板無(wú)效輸注的治療,血小板無(wú)效輸注的治療，針對(duì)不同原因采用不同的方法，非免疫原因以治療原發(fā)病為主，以增加血小板的輸人量來(lái)提高血小板輸注的效果。免疫因素為主病例則以預(yù)防為主。研究較多的治療為免疫原因所致的無(wú)效輸注。,1.配型相合的血小板輸注　從血小板無(wú)效輸注的病因及發(fā)病機(jī)理來(lái)看，ABO,HLA,HPA等抗原不合是引起血小板無(wú)效輸注的主要免疫原因，因此為減少血小板無(wú)效輸注，盡量輸用配型相合的血小板。,血小板

17、無(wú)效輸注的治療,Kemaki等通過(guò)6例患者輸注血小板的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，輸注ABO,HLA,HPA均相合的患者血小板計(jì)數(shù)低于15x109／L的時(shí)間占整個(gè)病程時(shí)間的39 ％，而隨機(jī)輸人血小板的患者血小板計(jì)數(shù)低于15x109／L的時(shí)間占整個(gè)病程時(shí)間的75 ％ 。,血小板無(wú)效輸注的治療,Killick等亦研究發(fā)現(xiàn)，輸注ABO血型相合的患者發(fā)生血小板無(wú)效輸注的發(fā)病率僅為18%，而輸注ABO血型抗原主要和/或次要不相合的患者血小板無(wú)效輸注的發(fā)病率則高

18、達(dá)53%。,血小板無(wú)效輸注的治療,2.清除白細(xì)胞的血小板的輸入 應(yīng)用清除白細(xì)胞的濾器，可將每單位血小板中混雜的白細(xì)胞數(shù)目降至5x106以下，這樣可顯著減少因輸入異體血小板帶來(lái)HLA不合所致的無(wú)效輸注。,血小板無(wú)效輸注的治療,Oksanen等報(bào)道140例患者，68例輸入血小板時(shí)用白細(xì)胞濾器清除白細(xì)胞，而另外72例則直接輸入濃縮血小板，經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，前組中僅有2例(2.94%)而后組中則有14例(19.44%)發(fā)生血小板無(wú)效輸注。,血小

19、板無(wú)效輸注的治療,Killick等對(duì)需長(zhǎng)期輸注血小板的38例再障病例分組研究，16例長(zhǎng)期采用白細(xì)胞濾器輸人血小板，對(duì)照組22例，發(fā)現(xiàn)研究組僅有2例(12.5%)發(fā)生異體免疫，對(duì)照組則有11例(50%)出現(xiàn)異體免疫，并且觀察到已經(jīng)出現(xiàn)血小板無(wú)效輸注的病例，輸入清除白細(xì)胞的血小板，也可減輕輸血反應(yīng)，減少血小板的輸人。,血小板無(wú)效輸注的治療,3.紫外線照射。 紫外線照射可以破壞殘存在血小板中的白細(xì)胞的活性，英國(guó)一研究協(xié)作組通過(guò)530例患者

20、的大系列研究認(rèn)為，本方法可以減少血小板無(wú)效輸注的發(fā)生；而Blundell等在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，紫外線并不能顯著降低血小板無(wú)效輸注的發(fā)生率。,血小板無(wú)效輸注的治療,4.大劑量靜脈丙球的輸注 大劑量靜脈丙球可封閉抗體，減少因免疫因素所致血小板的無(wú)效輸注。Klickle等觀察12例血小板無(wú)效輸注的血液病人，6例給予靜脈丙球，用法為0.4g/kg.d×5d，另6例用安慰劑作對(duì)照，之后分別輸用血小板。并計(jì)算輸注后1小時(shí)、6小時(shí)及24

21、小時(shí)的CCI值。,血小板無(wú)效輸注的治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜注丙球組，CCI值較輸用丙球前明顯提高，而對(duì)照組CCI值無(wú)明顯變化。Zell等發(fā)現(xiàn)，輸入靜脈丙球劑量0.4g/kg.d×5d后若CCI值無(wú)明顯增加，可將靜脈丙球劑量加倍，再輸5天，然后再輸血小板，多可增強(qiáng)血小板的輸拄效果，提高CCI值。,血小板無(wú)效輸注的治療,5.其他治療 Christie等應(yīng)用葡萄球菌蛋白A柱進(jìn)行血漿置換，每2--4天用1次，每次置換500ml的血漿，總共