痛風(fēng)循證與實踐梅州

1、1,痛風(fēng)與高尿酸血癥 —循證與實踐,南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 薛耀明,臨床特征包括高尿酸血癥及尿酸鹽沉積導(dǎo) 致的關(guān)節(jié)、腎臟等的改變。,是由尿酸排泄障礙和/或嘌呤代謝紊亂所導(dǎo)致的一組疾??；,定 義,3,,“ The Gout ” by James Gilray, 1799. Gout depicted as an evil demon attacking a toe.,最古老的代謝病之一,羅馬

2、帝國 ? 查理五世,4,痛風(fēng) 20世紀80-90年代美國痛風(fēng)發(fā)病率 0.27～1.00％2003美國痛風(fēng)發(fā)病率 2.7％，2003 南京市痛風(fēng)發(fā)病率1.33％2005 英國和德國痛風(fēng)發(fā)病率約1.4%2006北京市痛風(fēng)發(fā)病率1.0％高酸血癥 2003美國痛風(fēng)發(fā)病率尿18％2006北京市高尿酸血癥13.3％，,Fosbøl EL, The pattern of use of non-steroidal a

3、ntiinflammatory drugs (NSAIDs) from 1997 to 2005: a nation-wide study on 4.6 million people. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008 Mar 28. 邵繼紅 南京市社區(qū)人群高尿酸血癥與痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查 《疾病控制雜志》2003,8(7)4方衛(wèi)綱 北京地區(qū)部分人群痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查《基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床》2006，26

4、（7）781-785,患病率,5,方圻.中國正常人血尿酸調(diào)查及其與血脂的關(guān)系[J].中華內(nèi)科雜志,1983, 22(7): 434.杜蕙 上海市黃浦區(qū)社區(qū)高尿酸血癥與痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1999,2(2):75-78,6,性別差異,邵繼紅 南京市社區(qū)人群高尿酸血癥與痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查 《疾病控制雜志》2003,8(7)4方衛(wèi)綱 北京地區(qū)部分人群痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查《基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床》2006，26（7）781-

5、785袁智敏 廣州地區(qū)人群高尿酸血癥的調(diào)查分析《營養(yǎng)學(xué)報》2004, 26(3) 201-203,7,方衛(wèi)綱 北京地區(qū)部分人群痛風(fēng)的流行病學(xué)調(diào)查《基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床》2006，26（7）781-785,年齡特征,8,尿酸排泄障礙 （80％～90％）,嘌呤代謝紊亂,,關(guān)節(jié)炎,,,痛風(fēng)石,10％--20％,,高尿酸血癥,,,土壤,發(fā)病機制,9,,目前有關(guān)痛風(fēng)和高尿酸血癥的循證醫(yī)學(xué)

6、研究數(shù)量很少，許多臨床問題迄待解決；以下將圍繞幾個臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問題進行討論。,10,目 錄,一、無癥狀性高尿酸血癥需要治療嗎？二、急性痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平可以正常嗎？三、秋水仙堿沖擊治療效果如何？四、秋水仙堿能否預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？五、激素治療痛風(fēng)發(fā)作的價值如何？六、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療痛風(fēng)發(fā)作療效如何？七、痛風(fēng)間歇期是否需要長期服降尿酸藥物？八、目前有哪些新型的降尿酸藥物？,11,SUA≤420μmol/L

7、： 年發(fā)病率僅 0. 1% 。 SUA 480～534μmol/L：5年內(nèi)痛風(fēng)發(fā)作 3%SUA ≥534μmol/L： 5年內(nèi)高達 22%。 年發(fā)病率 4. 9%～5. 7%,Campion EW Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the

8、normative aging study [J ]. Am J Med,1987; 82(3): 421 - 426.,一項對2,046名男性，追蹤14. 9年的研究,12,SUA：420~470umol/L 5年發(fā)病率為10.8%；480~530umol/L 5年發(fā)病率為27.7%；>540umol/L 5年發(fā)病率為61.1%。,223名高尿酸血癥男性患者5年的縱向研究,Chungtei C

9、. Hyperuricemia and gout among Taiwan Aborigines and Taiwanese-prevalence and risk factors Chin Med J (Engl). 2003 Jul;116(7):965-7.,13,對于血尿酸水平在535umol/L以下、無痛風(fēng)家族史者一般無需用藥治療，但應(yīng)控制飲食，避免誘因，并密切隨訪。反之，應(yīng)使用降尿酸藥物。如果伴有高血壓病、糖尿病、高脂血

10、癥、心腦血管病等，應(yīng)在治療伴發(fā)病的同時適當降低尿酸水平。,British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout.Rheumatology 2007;46:1372–1374,2007年英國痛風(fēng)診治指南推薦：,14,Richardson Treatment

11、 of Asymptomatic Hyperuricemia When do you have a good reason to provide therapy? Can Fam Physician. 1991 February; 37: 459–463.,治療無癥狀高尿酸血癥，以防止痛風(fēng)、腎功能 衰竭或腎結(jié)石是沒有依據(jù)的。 只有在腫瘤溶解綜合征時治療，以防止急性腎 功能衰竭是有據(jù)可循的。,15,目

12、錄,一、無癥狀性高尿酸血癥需要治療嗎？二、急性痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平可以正常嗎？三、秋水仙堿沖擊治療效果如何？四、秋水仙堿能否預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？五、激素治療痛風(fēng)發(fā)作的價值如何？六、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療痛風(fēng)發(fā)作療效如何？七、痛風(fēng)間歇期是否需要長期服降尿酸藥物？八、目前有哪些新型的降尿酸藥物？,16,目的：了解急性痛風(fēng)發(fā)作時的血尿酸水平兩項研究總共有339例患者入組94%為男性，平均年齡50.5歲,Schlesinger N

13、, Norquist JM, Watson DJ. Serum urate during acute gout. J Rheumatol. 2009 Jun;36(6):1287-9.,兩個隨機對照研究的薈萃分析,17,因此，血尿酸水平正常不能除外急性痛風(fēng)發(fā)作。,* P<0.001 vs 別嘌醇組,急性痛風(fēng)發(fā)作時的血尿酸水平,18,目前為止，有關(guān)急性痛風(fēng)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)：痛風(fēng)急性發(fā)作仍然可發(fā)生于血尿酸水平低于血尿酸飽和度6.8m

14、g/dl的患者。其原因可能由于痛風(fēng)石的長期存在和體內(nèi)尿酸池的增加。探討血尿酸水平與尿酸池的關(guān)系及其在急性痛風(fēng)發(fā)作時的變化。,19,目 錄,一、無癥狀性高尿酸血癥需要治療嗎？二、急性痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平可以正常嗎？三、秋水仙堿沖擊治療效果如何？四、秋水仙堿能否預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？五、激素治療痛風(fēng)發(fā)作的價值如何？六、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療痛風(fēng)發(fā)作療效如何？七、痛風(fēng)間歇期是否需要長期服降尿酸藥物？八、目前有哪些新型的降尿

15、酸藥物？,20,樣本：43例急性痛風(fēng)發(fā)作患者；隨機分配至安慰劑對照組和秋水仙堿治療組；治療組：秋水仙堿首劑2mg，繼之每2h給予1mg，直至癥狀完全緩解或出現(xiàn)藥物毒性反應(yīng)；所有患者在研究期間不允許服用NSAIDs。,一項隨機、安慰劑對照研究：評價秋水仙堿治療急性痛風(fēng)的安全性和有效性,Ahern MJ, Reid C, Gordon TP, et al. Does colchicine work? The results of t

16、he .rst controlled study in acute gout. Aust N Z J Med 1987;17:301–4.,21,研究結(jié)果：疼痛緩解率起效時間：治療組起效時間早，給藥18-30h時疼痛有顯著改善。,22,副反應(yīng)：服秋水仙堿后平均24h（12-36h）或服用平均6.5mg時出現(xiàn)腹瀉，大多數(shù)患者在疼痛緩解之前出現(xiàn)腹瀉。高劑量秋水仙堿引起胃腸道副反應(yīng)的發(fā)生頻率較高，幾乎是100%；而對照組也有5例

17、發(fā)生腹瀉。,23,目前認為：急性痛風(fēng)發(fā)作12-24h內(nèi)給予秋水仙堿首劑2mg，繼之每2h給予1mg，這種沖擊治療模式可緩解關(guān)節(jié)紅腫熱痛的癥狀。是否優(yōu)于其它急性痛風(fēng)的治療方式尚無循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)。發(fā)作48小時后無效，應(yīng)選用NSAID或糖皮質(zhì)激素。,24,目 錄,一、無癥狀性高尿酸血癥需要治療嗎？二、急性痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平可以正常嗎？三、秋水仙堿沖擊治療效果如何？四、秋水仙堿能否預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？五、激素治療痛風(fēng)發(fā)作

18、的價值如何？六、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療痛風(fēng)發(fā)作療效如何？七、痛風(fēng)間歇期是否需要長期服降尿酸藥物？八、目前有哪些新型的降尿酸藥物？,25,一項隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究研究對象：63例，依據(jù)尿酸鹽晶體確診的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，擬起始別嘌醇治療。治療組：秋水仙堿0.6mg，2/日，在達到血尿酸目標（<6.5mg/dl）后繼續(xù)用藥3個月,Borstad GC, Bryant LR, Abel MP,et al. Col

19、chicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol. 2004 Dec;31(12):2429-32.,26,研究結(jié)果：痛風(fēng)的急性發(fā)作率,預(yù)防劑量的秋水仙堿耐受性良好。,27,在使用別嘌醇或促尿酸排泄藥物治療同時，應(yīng)聯(lián)合使用秋水仙堿0.5mg bid，可持續(xù)至6個月（A級

20、）。對不能耐受秋水仙堿者，可選用NSAIDs替代，但后者使用不能超過6周。（C級）,2007年英國痛風(fēng)診治指南推薦:,British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout.Rheumatology 2007;46:1372–1374,28,目 錄

21、,一、無癥狀性高尿酸血癥需要治療嗎？二、急性痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平可以正常嗎？三、秋水仙堿沖擊治療效果如何？四、秋水仙堿能否預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？五、激素治療痛風(fēng)發(fā)作的價值如何？六、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療痛風(fēng)發(fā)作療效如何？七、痛風(fēng)間歇期是否需要長期服降尿酸藥物？八、目前有哪些新型的降尿酸藥物？,29,25例急性痛風(fēng)發(fā)作患者使用激素或NSAIDs治療的有效性和安全性觀察分組：單次肌注倍他米松 7mg單次靜脈給予甲基強的松龍 1

22、25mg口服雙氯芬酸50mg，3/日，3天后改為25mg，3/日繼續(xù)治療3d在治療1、3、6d進行療效評價,Werten小組的研究,Werlen D, Gabay C, Vischer TL.Corticosteroid therapy for the treatment of acute attacks of crystal-induced arthritis: an effective alternative to nonste

23、roidal antiinflammatory drugs. Rev Rhum Engl Ed. 1996 Apr;63(4):248-54.,30,療效評價指標：疼痛緩解50%以上3d后總有效率為23/25。6d后雙氯芬酸組90%以上改善。,Werlen小組的研究,31,副反應(yīng)：雙氯芬酸組：未見藥物副反應(yīng)倍他米松組：1例患者發(fā)生腹瀉、高血糖甲基強的松龍組：1例患者出現(xiàn)潮紅。,Werten小組的研究,32,一組NS

24、AID禁忌的急性發(fā)作期痛風(fēng)患者，給予靜脈應(yīng)用甲潑尼龍或口服潑尼松，結(jié)果顯示：治療12-48h后患者癥狀均有改善；關(guān)節(jié)炎癥數(shù)超過5個的患者激素治療的療程會延長，平均為17d。,Underwood M. Diagnosis and management of gout. BMJ. 2006 6;332,33,現(xiàn)有的研究提示，激素治療痛風(fēng)發(fā)作具有較好的療效且毒副作用也較少。 應(yīng)用皮質(zhì)激素治療急性痛風(fēng)始于1952年，但目前仍缺乏大型臨床研究證

25、據(jù)。目前常用潑尼松10mg，3/日，口服。癥狀緩解后減量。,34,目 錄,一、無癥狀性高尿酸血癥需要治療嗎？二、急性痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平可以正常嗎？三、秋水仙堿沖擊治療效果如何？四、秋水仙堿能否預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？五、激素治療痛風(fēng)發(fā)作的價值如何？六、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療痛風(fēng)發(fā)作療效如何？七、痛風(fēng)間歇期是否需要長期服降尿酸藥物？八、目前有哪些新型的降尿酸藥物？,35,研究對象：19例多關(guān)節(jié)受累的痛風(fēng)患者研究藥物：曲

26、安奈德，受累關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療方案：膝關(guān)節(jié)注射10mg小關(guān)節(jié)注射8mg療效：11個（55%）關(guān)節(jié)在24h內(nèi)癥狀緩解，9個關(guān)節(jié)（45%）在48h內(nèi)緩解。所有發(fā)作均在治療48h后完全緩解。,Femandez小組的研究,Fernandez C, Treatment of acute attacks of gout with small doses of intraarticular triamcinolone acetonide J

27、Rheumatol，1999. 26：2285-2286,36,另外幾個小型研究結(jié)果提示：存在慢性關(guān)節(jié)滑囊炎的多關(guān)節(jié)受累的痛風(fēng)患者，關(guān)節(jié)腔內(nèi)激素注射治療有更好的療效。,37,目 錄,一、無癥狀性高尿酸血癥需要治療嗎？二、急性痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平可以正常嗎？三、秋水仙堿沖擊治療效果如何？四、秋水仙堿能否預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？五、激素治療痛風(fēng)發(fā)作的價值如何？六、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療痛風(fēng)發(fā)作療效如何？七、痛風(fēng)間歇期是否需要長

28、期服降尿酸藥物？八、目前有哪些新型的降尿酸藥物？,38,如果間歇期不降低血尿酸濃度(360umol/L)，隨著時間的推移，痛風(fēng)發(fā)作會愈加頻繁，且持續(xù)時間更長癥狀更重。,Pittman JR. Diagnosis and management of gout. Am Fam Physician 1999 Apr 1;59(7):1799-806, 1810,39,一項隨機對照研究間歇期別嘌呤醇持續(xù)性治療和每年兩個月間斷性治療，連續(xù)治療

29、組發(fā)病頻率明顯低于間斷治療組。提示在痛風(fēng)發(fā)病的間歇期降血尿酸藥物持續(xù)性使用可以更好的預(yù)防痛風(fēng)的復(fù)發(fā)。目前推薦采取持續(xù)治療并維持血尿酸420μmol/L。,Kamatani N Diagnosis and treatment of Hyperuricemia and gout. Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2007 Mar 10;96 (3):510-4.,40,痛風(fēng)的急慢性表現(xiàn)均由MSU結(jié)晶引起；

30、血尿酸水平<6mg/dl可使MSU結(jié)晶溶解。,痛風(fēng)石溶解體積（mm/月）,血尿酸水平,No crystals，no further gout,Perez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, et al. Effect of uratelowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis

31、Rheum 2002;47:356–60.,41,2007年英國痛風(fēng)診治指南推薦,對1年內(nèi)發(fā)生2次或2次以上痛風(fēng)者，應(yīng)給予降尿酸藥物治療（B級）。血尿酸水平應(yīng)維持在300umol/L以下（C級）。以下患者應(yīng)給予降尿酸藥物治療，包括痛風(fēng)石（C級）、腎功能不全（B級）、尿酸性結(jié)石和痛風(fēng)（B級）、需要持續(xù)使用利尿劑的患者（B級）；在化療期間預(yù)防腫瘤溶解綜合征。降尿酸藥物應(yīng)在抗炎治療1-2周后給予（C級）。,British Society

32、 for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout.Rheumatology 2007;46:1372–1374,42,擬開始別嘌醇治療時應(yīng)以50-100mg/d開始；每幾周增加50-100mg，最大量900mg；根據(jù)腎功能需要調(diào)整劑量，直到血尿酸水平<300umol/L（

33、B級）。,British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout.Rheumatology 2007;46:1372–1374,2007年英國痛風(fēng)診治指南推薦,43,目 錄,一、無癥狀性高尿酸血癥需要治療嗎？二、急性痛風(fēng)發(fā)作時血尿酸水平可以正常嗎？

34、三、秋水仙堿沖擊治療效果如何？四、秋水仙堿能否預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作？五、激素治療痛風(fēng)發(fā)作的價值如何？六、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素治療痛風(fēng)發(fā)作療效如何？七、痛風(fēng)間歇期是否需要長期服降尿酸藥物？八、目前有哪些新型的降尿酸藥物？,44,（一）不同于別嘌醇的黃嘌呤氧化酶抑制劑,Febuxosta （非布索坦 ） ：特異性的黃嘌呤氧化酶抑制劑，非嘌呤類似物，為別嘌醇高敏感性患者提供了一種安全的選擇。,45,對嘌呤或嘧啶分解代謝途徑的酶不敏感，因而

35、半衰期較長。其抑制牛及小鼠和大鼠肝臟中黃嘌呤氧化酶的能力分別是別嘌醇的180～500倍。不通過腎臟排泄，可用于慢性腎功能不全的患者。經(jīng)肝臟代謝，已患有肝臟疾病的患者的用藥限制尚不明確，但有報道個別患者使用后轉(zhuǎn)氨酶水平升高。,Febuxostat的藥代動力學(xué)特點,46,FOCUS研究—116例,Ⅱ期臨床,Febuxostat 80mg或120mg/d時維持SUA<6.0mg/dl 2年后痛風(fēng)不再發(fā)作,47,這是歷史上規(guī)模最大的

36、針對痛風(fēng)的研究研究對象：1,067例，痛風(fēng)或血尿酸水平≥480μmol/L的患者,平均尿酸水平為534 umol，39%的病人超過600umol,持續(xù)28周。分4組：安慰劑組：121例別嘌呤醇組：100~300mg， 268例Febuxostat 80mg組： 262例Febuxostat 120mg組： 269例Febuxostat 240mg組： 134例,Ichida K. New antihyperuricemic

37、 medicine: febuxostat, Puricase, etc Nippon Rinsho. 2008 Apr;66(4):759-65.,APEX研究：Febuxostat的Ⅲ期臨床試驗,48,,血尿酸水平降至360umol/l以下患者的比例（%）,研究結(jié)果：,,49,研究對象：760例，其中156例有痛風(fēng)結(jié)節(jié)，血尿酸水平≥ 480umol/L分3組：別嘌醇 300mg組Febuxostat 80mg組Febuxo

38、stat 120mg組隨訪52周,Susan P Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,FACT研究：Febuxostat對痛風(fēng)結(jié)節(jié)的影響,50,痛風(fēng)結(jié)節(jié)的縮小

39、程度（%）,研究結(jié)果：,51,Febuxostat組，血尿酸水平下降并維持在360umol/L以下者顯著多于別嘌醇療組。Febuxostat的安全性優(yōu)于別嘌醇，,52,人類缺乏尿酸酶，后者可分解尿酸從而降低血尿酸水平。拉布立酶（Rasburicase）是來源于黃曲霉菌的重組尿酸酶，在美國已被批準用于癌癥兒童化療時的降尿酸治療。,（二）尿酸酶,53,Rasburicase治療100例伴痛風(fēng)石、并對別嘌呤醇不能耐受（50%）或無效（5

40、0%）的痛風(fēng)患者的安全性和療效研究顯示：基線時平均SUA為608.1±110.7umol/L，治療6個月時所有患者的SUA水平均維持在360 umol/L以下；治療的安全性和耐受性均較好。,Perez-Ruiz F, New treatments for gout Joint Bone spine, 2007Jul; 74(4)：313-5.,54,Rasburicase的不足之處,需胃腸外給藥；作為外源性蛋白能誘導(dǎo)體內(nèi)