從容以對(duì)-機(jī)制.循證.實(shí)踐多維度驗(yàn)證減負(fù)降壓獲益

1、從“容”以對(duì)，機(jī)制·循證·實(shí)踐多維度驗(yàn)證減負(fù)降壓獲益,Hypertension. 2009;53:128-134;,a:急性心梗c:心衰s:卒中,總體抗高血壓藥物處方量（30天處方量/人/年）,真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示：抗高血壓藥物的積極使用，顯著降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從1992到2003年卒中、HF和MI導(dǎo)致的死亡分別減少833、293和3559例。,因心血管疾病住院率/1000人,抗高血壓治療對(duì)于心血管危險(xiǎn)防控

2、意義重大,Bedogni G, et al. Acta Diabetol. 2003 Oct;40 Suppl 1S200-2.生物學(xué)教學(xué), 2014(7):68-69?！缎滦蛦纹?lián)合制劑治療老年高血壓中國(guó)專家共識(shí)》寫作組.中華老年醫(yī)學(xué)雜志. 2012;31(4):272-278 Ernst ME, Moser M. N Engl J Med 2009;361:2153-64,容量負(fù)荷干預(yù)是抗高血壓治療的可行之選,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,機(jī)制,循證,實(shí)踐,從“容”以對(duì)，選擇利尿劑+ARB已獲得多維度驗(yàn)證,1. Ernst ME, Moser M. N Engl J Med 2009;361:2153-642. 《利尿劑治療高血壓的中國(guó)專家共識(shí)》。中華高血壓雜志, 2011(3):214-222,初期降壓機(jī)制,長(zhǎng)期降壓機(jī)制,,,噻嗪類利尿劑使血容量減少,腎灌注減少,腎素血管緊張素和醛固酮分泌物增多,體液和腎小管液能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制快速恢復(fù)穩(wěn)定,

4、部分抵消了噻嗪類藥的降壓作用,,,,,,,通過(guò)利尿使血漿和細(xì)胞外液容量減少,排鈉而降低血管平滑肌內(nèi)Na＋的濃度,Na＋-Ca2＋交換機(jī)制,胞內(nèi)Ca2＋減少,降低血管平滑肌對(duì)血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性,增強(qiáng)對(duì)舒張血管物質(zhì)的敏感性,,,,,主要與降低外周血管阻力有關(guān),噻嗪類利尿劑應(yīng)用可有效阻遏或減輕容量負(fù)荷,利尿劑能夠加強(qiáng)其他抗高血壓藥物降壓療效，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，這種強(qiáng)化作用依賴于利尿劑減少體液容量以及預(yù)防其他降壓藥應(yīng)用后液體潴留作用。,聯(lián)合用藥的

5、原則是選擇兩種機(jī)制不同或互補(bǔ)的藥物，而降低血容量負(fù)荷的藥物僅有利尿劑,葛均波等主編《現(xiàn)代心臟病學(xué)進(jìn)展》復(fù)旦大學(xué)出版社.2013;P322-325,張維忠主譯《卡普蘭臨床高血壓》第10版. 2012::P169,利尿劑與其他降壓藥聯(lián)用，可預(yù)防其他降壓藥應(yīng)用后的液體潴留,1. 《新型單片聯(lián)合制劑治療老年高血壓中國(guó)專家共識(shí)》寫作組.中華老年醫(yī)學(xué)雜志. 2012;31(4):272-2782. Gonzalea MC, et al. Am

6、J Hypertens. 2011;24(11):1181-6.,研究納入3791例高血壓患者，平均52歲，SBP 140mmHg在4周高血壓治療洗脫期后檢測(cè)PRA水平，至少隨訪一年,同時(shí)評(píng)估Framingham 10年風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。用多變量回歸模型評(píng)估RAAS激活與CVD和全因死亡的相關(guān)性。,無(wú)論心血管危險(xiǎn)如何，RAAS活性增強(qiáng)直接增加心血管危險(xiǎn),0.06-0.770.78-2.002.01-16,PRA分層：,細(xì)胞外液（ECF）容量

7、↑,容量負(fù)荷↑,,老年患者全身和局部神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常,腎血管阻力↑，有效腎血漿流量↓,,,RAS激活,腎小管鈉重吸收↑,,,,,血壓增高↑,RAAS活性增強(qiáng)與容量負(fù)荷、血壓和心血管危險(xiǎn)顯著相關(guān),Vijayaraghavan K, Deedwania P. Cardiol Clin 2011;29:137-156,,,,血管收縮血管平滑肌細(xì)胞增殖心室肥厚醛固酮合成鈉重吸收血管加壓素分泌腎血流量減少交感激活…,鈉重吸收增加

8、水鈉潴留,血管舒張抗增殖抗凋亡細(xì)胞分化神經(jīng)再生…,ANG II,ARB 降壓機(jī)制優(yōu)勢(shì)：容量負(fù)荷和RAAS,Wassmann S, Nickenig G. European Heart Journal, 2004, 6(supplement H): H3-H9,ARB不僅可控制多重危險(xiǎn)因素，還對(duì)靶器官損害有積極影響,RAS抑制劑是聯(lián)合治療優(yōu)選：阻斷RAAS，有效控制血壓、和CV危險(xiǎn)/其他代謝因素,,,《新型單片聯(lián)合制劑治療

9、老年高血壓中國(guó)專家共識(shí)》寫作組等.中華高血壓雜志 2012;20(4):325-330,RASI,噻嗪類,降低鈉負(fù)荷,阻斷RAS,減低,抑制,改善,改善,降低,動(dòng)脈血管平滑肌張力,血管重構(gòu),動(dòng)脈血管彈性,動(dòng)脈順應(yīng)性,外周阻力,老年高血壓病理機(jī)制特點(diǎn),針對(duì)老年高血壓機(jī)制ARB/HCTZ SPC實(shí)現(xiàn)降壓減負(fù),,,,,,,,,,,,,,,,,,機(jī)制,循證,實(shí)踐,從“容”以對(duì)，選擇利尿劑+ARB已獲得多維度驗(yàn)證,,尋找證據(jù),臨床面臨的問(wèn)題,,

10、確定最佳證據(jù),,做出臨床決策,,,,,臨床問(wèn)題,循證證據(jù),評(píng)價(jià)證據(jù),臨床決策,如何降低老年高血壓患者臨床風(fēng)險(xiǎn)？,獲得相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù),整合證據(jù),嚴(yán)格評(píng)價(jià),結(jié)合醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)結(jié)合患者意愿,李幼平主編.循證醫(yī)學(xué).高等教育出版社(2003年第一版),循證證據(jù)是制訂治療策略的依據(jù),JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34.JAMA. 1970;17;213(7):1143-52JAMA. 1979;242(23):25

11、62-71.,美國(guó)退伍軍人管理局協(xié)作研究-II,*絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低p < 0.01,1979,以利尿劑為基礎(chǔ)的階梯治療 vs. 標(biāo)準(zhǔn)治療,1970,總死亡,高血壓檢測(cè)與隨訪計(jì)劃(HDFP),主要心血管事件,利尿劑為基礎(chǔ)的積極降壓治療 vs 安慰劑,主要心血管事件,利尿劑為基礎(chǔ)的積極降壓治療 vs 安慰劑,美國(guó)退伍軍人管理局協(xié)作研究-I,1967,,,,噻嗪類利尿劑至今已經(jīng)走過(guò)50余年的循證歷程若干臨床研究具有

12、里程碑意義,CV保護(hù),腎保護(hù),心腎保護(hù),ARB降壓保護(hù)重要靶器官已獲循證驗(yàn)證,Ueda T, et al. Hypertens Res. 2012 Jul;35(7):708-714.,-16,-7,P<0.001,ARB+HCTZ減負(fù)及抑制RAAS實(shí)現(xiàn)倍增性降壓效果,前瞻性、隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、多中心研究納入216例晨間高血壓患者，隨機(jī)分為氯沙坦50mg+HCTZ12.5mg組（n=109)和氯沙坦100mg高劑量組（n=

13、107),均于早晨給藥。主要療效終點(diǎn)為晨間SBP和治療3個(gè)月的血壓達(dá)標(biāo)率。結(jié)果聯(lián)合治療組（從150.3mmHg降至131.5mmHg，P<0.001)和高劑量組晨間SBP均顯著降低（從151mmHg降至142.5mmHg，P<0.001),聯(lián)合治療組降低更顯著（P<0.001)，且聯(lián)合治療組血壓達(dá)標(biāo)率也較高劑量組更好(P<0.05),66%,<1/3,起始服用β受體阻滯劑人群?jiǎn)嗡庍_(dá)標(biāo)率,起始服用利尿劑降壓

14、亞組單藥達(dá)標(biāo)率,,,達(dá)標(biāo),n=4595,n=2040,未達(dá)標(biāo),JAMA. 1998;279:1903-1907,66%,≥60歲的老年高血壓患者首選噻嗪類利尿劑可使約7成患者實(shí)現(xiàn)降壓達(dá)標(biāo),早期從“容”干預(yù)，實(shí)現(xiàn)老年高血壓患者高達(dá)標(biāo)率,系統(tǒng)回顧，入選10項(xiàng)臨床研究，n=16164，≥60歲老年高血壓患者，旨在評(píng)估β受體阻滯劑與利尿劑對(duì)老年高血壓患者心血管患病率和死亡率，全因死亡率的作用。結(jié)果利尿劑組2/3患者血壓控制達(dá)標(biāo)，而β受體阻滯劑

15、組不足1/3;此外，利尿劑在預(yù)防心血管事件方面也優(yōu)于β受體阻滯劑（OR=0.61,95%CI 0.51-0.72),致死性卒中（OR=0.67,95%CI 0.49-0.90)，CHD（OR=0.74,95%CI 0.64-0.85)，心血管死亡（OR=0.75,95%CI 0.64-0.87)和全因死亡（OR=0.86,95%CI 0.77-0.96).,Cushman WC et al; Am J Geriatr Cardiol 2

16、008;17:27-36,達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：DBP＜90mmHg,INCLUSIVE研究,一項(xiàng)多中心、前瞻性、開(kāi)放性、單臂研究，經(jīng)4-5周安慰劑洗脫期后，共納入140例 ≧65歲單藥治療血壓控制不佳，且已中斷治療的患者，給予HCTZ 12.5mg 2周，厄貝沙坦 150mg/HCTZ 12.5mg 8 周；若第8周，SBP在120-179mmHg，厄貝沙坦 300mg/HCTZ 25mg治療8周.,N=140（ 年齡≥65歲）,96%,ARB+

17、HCTZ強(qiáng)效減負(fù)降壓：使單藥治療未達(dá)標(biāo)患者血壓達(dá)標(biāo)率高達(dá)96%,不良事件發(fā)生率（%）,Cushman WC et al; Am J Geriatr Cardiol 2008;17:27-36,一項(xiàng)多中心、前瞻性、開(kāi)放性、單臂研究，經(jīng)4-5周安慰劑洗脫期后，共納入140例 ≧65歲單藥治療血壓控制不佳，且已中斷治療的患者，給予HCTZ 12.5mg 2周，厄貝沙坦 150mg/HCTZ 12.5mg 8 周；若第8周，SBP在120-1

18、79mmHg，厄貝沙坦 300mg/HCTZ 25mg治療8周.,ARB+HCTZ強(qiáng)效減負(fù)降壓：治療老年患者不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng),這是一項(xiàng)隨機(jī)、交叉、對(duì)照臨床研究。共納入34名受試者，包括高鹽攝入者（200mmol Na/日：相當(dāng)于鹽12g/日） 和低鹽攝入者（50mmol Na/日：相當(dāng)于鹽3g/日 ）。隨機(jī)交叉接受 (1) 安慰劑、(2) ARB(氯沙坦) 100mg、(3) ARB 100mg/HCTZ 25mg治療。A

19、RB+HCT治療組血壓水平均低于ARB單藥和安慰劑組，尤其結(jié)合低鹽措施各組血壓水平均控制更佳，尤其ARB+HCT組降至121/74mmHg(vs.ARB單藥128/78,vs.安慰劑137/83mmHg),Vogt L et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 999-1007.,*P<0.05, 6周治療后與基線相比; #P<0.05 高鹽和低鹽組相對(duì)比;?P<0.05 與ARB組同樣飲

20、食情況組相比; ?P<0.05 與同樣飲食情況的安慰劑組相比,ARB+HCTZ聯(lián)合應(yīng)用+限鹽：更強(qiáng)的容量干預(yù)，實(shí)現(xiàn)更好的降壓效果,Atkinson G, Jones H, Ainslie PN. Eur J Appl Physiol. 2010;108(1):15-29.,清晨7~10點(diǎn)是心血管事件高發(fā)的時(shí)段，平穩(wěn)控制血壓避免晨間高峰對(duì)于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)尤為重要,平穩(wěn)控制血壓：避免心腦血管事件高發(fā)的重要因素,谷峰比值（%）,這是

21、一項(xiàng)為期12周、開(kāi)放性的研究，入選的57例曾接受高劑量單藥或低劑量聯(lián)合治療2個(gè)月以上，但血壓未得到控制的高血壓患者，經(jīng)過(guò)1周的清洗期后，接受為期12周的安博諾 300mg/25mg 的治療。以動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量來(lái)評(píng)估安博維/氫氯噻嗪300mg/25mg 24小時(shí)的降壓療效以及安全性。,ARB+HCTZ 容量干預(yù)方案可持久平穩(wěn)降壓，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效降壓，持久獲益,谷峰比值(T/P比值)：是指藥物降壓的谷效應(yīng)值與峰效應(yīng)值之間的比值，是長(zhǎng)效降壓的判斷指標(biāo)

22、。谷峰比值大于50%的藥物才能在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)作用。美國(guó)FDA要求將要藥物的谷峰比值大于50%才能采用1天1次的給藥方式。,ARB+HCTZ谷峰比值高，長(zhǎng)效降壓，實(shí)現(xiàn)持久獲益，避免晨間風(fēng)險(xiǎn),Coca A, et al. Clin Ther. 2003;25(11):2849–2864,,平滑指數(shù)是指給藥后每小時(shí)血壓變化的均值與標(biāo)準(zhǔn)差的比值，是平穩(wěn)降壓的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)。,Coca A, et al. Clin Ther. 2003;25

23、(11):2849–2864,這是一項(xiàng)為期12周、開(kāi)放性的研究，入選的57例曾接受高劑量單藥或低劑量聯(lián)合治療2個(gè)月以上，但血壓未得到控制的高血壓患者，經(jīng)過(guò)1周的清洗期后，接受為期12周的厄貝沙坦/HCTZ 300mg/25mg 的治療。以動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量來(lái)評(píng)估厄貝沙坦/氫氯噻嗪300mg/25mg 24小時(shí)的降壓療效以及安全性。,ARB+HCTZ平滑指數(shù)高，可避免血壓波動(dòng)，避免晨間風(fēng)險(xiǎn),ARB+HCTZ 容量干預(yù)方案可持久平穩(wěn)降壓，有效避

24、免心血管風(fēng)險(xiǎn),Vogt L et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 999-1007.,*P<0.05, 6周治療后與基線相比; #P<0.05 高鹽和低鹽組相對(duì)比;?P<0.05 與ARB組同樣飲食情況組相比; ?P<0.05 與同樣飲食情況的安慰劑組相比,ARB+HCTZ的容量干預(yù)方案，可改善替代終點(diǎn)，降低尿蛋白排泄,一項(xiàng)隨機(jī)、交叉、對(duì)照臨床研究。共納入34名受試者，包括高

25、鹽攝入者（200mmol Na/日：相當(dāng)于鹽12g/日） 和低鹽攝入者（50mmol Na/日：相當(dāng)于鹽3g/日 ）。隨機(jī)交叉接受 (1) 安慰劑、(2) ARB(氯沙坦) 100mg、(3) ARB 100mg/HCTZ 25mg治療。ARB+HCT治療組血壓水平均低于ARB單藥和安慰劑組，尤其結(jié)合低鹽措施各組血壓水平均控制更佳，尤其ARB+HCT組降至121/74mmHg(vs.ARB單藥128/78,vs.安慰劑137/83mm

26、Hg),2013年，ESC/ESH高血壓指南,2014年，日本高血壓指南,2014年，美國(guó)ASH/ISH社區(qū)高血壓管理指南,,JSH 2014. Hypertens Res 2014; 37: 253–390,2014 ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension.,2013 ESH/ESC Guidelines for the manag

27、ement of arterial Hypertension,ARB/HCTZ是新高血壓指南推薦的優(yōu)選方案,,,,,,,,,,,,,,,,,,機(jī)制,循證,實(shí)踐,從“容”以對(duì)，選擇利尿劑+ARB已獲得多維度驗(yàn)證,,真實(shí)世界研究可彌補(bǔ)RCT研究的局限，為臨床決策提供更多信息,,隨訪：短期或長(zhǎng)期,真實(shí)世界研究特征,Mack CD, et al.藥物流行病學(xué)雜志.2014,23(1):17-28,真實(shí)世界研究可為臨床決策提供進(jìn)一步信息,Dav

28、id T. Nash, South Med J. 2007; 100 (4): 386-92.,ARB+HCTZ協(xié)同強(qiáng)效降壓，減少負(fù)荷,,真實(shí)世界應(yīng)用情況會(huì)如何,,,,,,一項(xiàng)加拿大回顧性、觀測(cè)性研究，納入西南安大略省數(shù)據(jù)庫(kù)中17000多例成人高血壓患者，入選患者均接受降壓治療≥9個(gè)月，研究比較了不同降壓藥物的降壓療效。在聯(lián)合治療中，厄貝沙坦為基礎(chǔ)的降壓方案達(dá)標(biāo)率更高（48%），顯著優(yōu)于氯沙坦（41%）、纈沙坦（42%）、及坎地沙坦（4

29、2%）為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。,R Petrella. Clin Ther.2011;33:1190–1203,達(dá)標(biāo)率（%）,P=0.004,加拿大真實(shí)世界研究,真實(shí)世界的容量干預(yù)，ARB類為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案實(shí)現(xiàn)更高血壓達(dá)標(biāo)率,,R Petrella. Clin Ther.2011;33:1190–1203,心血管事件發(fā)生率,一項(xiàng)大型真實(shí)世界臨床觀察研究，共納入170,000例成年高血壓患者，均至少使用降壓藥達(dá)9個(gè)月。比較以ARB為基礎(chǔ)的

30、降壓治療方案與不含ARB的降壓治療，在真實(shí)世界中的血壓達(dá)標(biāo)率、治療依從性和心血管事件發(fā)生率。,ARB單用或聯(lián)用,ACEI單用或聯(lián)用,CCB單用或聯(lián)用,4.3%,7.0%,11.0%,加拿大真實(shí)世界研究,,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低60.9%P<0.001,真實(shí)世界ARB+HCTZ的容量干預(yù)方案降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)60%,R Petrella. Clin Ther.2011;33:1190–1203,一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性研究，分析聯(lián)合治療對(duì)170

31、000高血壓患者的影響。結(jié)果顯示，相比其他聯(lián)合治療，厄貝沙坦/HCTZ治療依從性更高。,真實(shí)世界厄貝沙坦/氫氯噻嗪容量干預(yù)方案，依從性高有助實(shí)現(xiàn)更好獲益,1. Paul SM, et al. Nature reviews Drug Discovery.2010,9: 203-2142. 中華高血壓雜志.2011,19(3):214-222,抗高血壓藥物,藥物研發(fā)應(yīng)用,>13年,I期臨床試驗(yàn),II期臨床試驗(yàn),III期臨床

32、試驗(yàn),利尿劑數(shù)百年,利尿劑和ARB均歷經(jīng)時(shí)間和實(shí)踐考驗(yàn)，走過(guò)漫長(zhǎng)研發(fā)到廣泛應(yīng)用的歷程,,,,ARB/HCTZ SPC適用于高“容”風(fēng)險(xiǎn)人群,《新型單片聯(lián)合制劑治療老年高血壓中國(guó)專家共識(shí)》寫作組等.中華高血壓雜志 2012;20(4):325-330,ARB/HCTZ適用于以下患者1：鹽攝入較多或鹽敏感性并存糖尿病肥胖或代謝綜合征心房顫動(dòng)高容量負(fù)荷或慢性心力衰竭難治性老年高血壓,,ARB/HCTZ臨床優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：,強(qiáng)效平穩(wěn)

33、降壓減少血壓波動(dòng)控制血壓持久達(dá)標(biāo)減少藥物不良反應(yīng)服用簡(jiǎn)便、依從性更好,總結(jié),容量干預(yù)是抗高血壓治療，尤其是老年高血壓患者的可行之選以容量負(fù)荷為切入點(diǎn)，選擇利尿劑+ARB已獲得多維度驗(yàn)證：基于疾病機(jī)制：鈉負(fù)荷和RAS活性是影響高容量負(fù)荷、高血壓的重要機(jī)制，利尿劑+ARB通過(guò)降低鈉負(fù)荷和阻斷RAS系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)減負(fù)降壓?；谘C研究：多項(xiàng)臨床研究顯示利尿劑+ARB強(qiáng)效降壓、減少負(fù)荷，療效顯著；指南共識(shí)提出利尿劑+ARB成為高血壓管