成人still’s病 ppt課件

1、成人still’s病Adult Onset Still’s Disease，AOSD,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院邱亞娟,Still’s病,幼年性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（<16歲）分型，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一個(gè)特殊類型。1. 全身型= Still’s disease2. 少關(guān)節(jié)型3. 多關(guān)節(jié)型George F. Still教授On a form of chronic disease in children （1897）,屬于全身結(jié)締組

2、織和自身免疫功能異常的疾病。,成人Still’s病,Eric G. Bywaters教授“Still’s disease in the adult”—— Ann. Rheum. Dis. 1971, 30, 121-1231987 年國(guó)內(nèi)統(tǒng)一命名為成人Still’s病,概述,成人發(fā)病即為成人Still病（Bywaters,1971)，約12%由兒童期發(fā)病遷延而來(lái)。曾經(jīng)用過(guò)的名稱：1、變應(yīng)性亞敗血癥；２、Wissler-Fan

3、coni癥候群或Wissler癥候群；３、成人發(fā)病的幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；４、成人急性發(fā)熱性幼年風(fēng)濕病性關(guān)節(jié)炎等。,定義,成人still’s病是一組病因和發(fā)病機(jī)制不明的臨床綜合征，臨床以高熱、一過(guò)性皮疹、關(guān)節(jié)炎（痛）和白細(xì)胞升高為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可伴有系統(tǒng)損害。,流 行 病 學(xué),患病率：6.9/100.000 (挪威, 2000) 10/100,000（日本） 發(fā)病率：2～3 /100,000/

4、年（日本） 1～2 /100,000/年（法國(guó)） 性別：女性> 男性，男：女=1：2 年齡：16 ～35歲 (75% < 35)，但此年齡段患者以男性為主＞46歲者極少，但此年齡段患者以女性為主 少數(shù)患者在幼年發(fā)病,病因及發(fā)病機(jī)制,病因-感染因素,先后曾有多種病毒(包括腮腺炎病毒、副流感病毒、埃可病毒、柯薩奇病毒、EB病毒和巨細(xì)胞病毒等)和細(xì)菌(包括耶爾森菌、肺炎支原體、衣原體、布

5、氏桿菌等)被提出可能參與AOSD發(fā)病，但均未能證實(shí)。,病因-遺傳因素,可能的疾病易感基因有HLA-B17、B18、B35、DR2和DR7、Bw35、Cw4和Dw6等受樣本數(shù)量、種族差異、HLA分型技術(shù)等因素影響，還有待進(jìn)一步證實(shí)。,病因-免疫異常,近年來(lái)對(duì)于細(xì)胞因子在AOSD的作用有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)AOSD患者IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)α顯著增高，血漿和組織Thl[干擾素(IFN)-γ]／Th2(IL-4)比值升高

6、，并和疾病活動(dòng)度相關(guān)。其他如IL-18、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)、細(xì)胞間黏附分子-1 (intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、亞鐵血紅素加氧酶-1(heine oxygenase-1，HO-1)可能也參與了AOSD的發(fā)病機(jī)制。,發(fā)病機(jī)制,（Th1/Th2比值與臨床活動(dòng)積分和血清IL-18水平顯著相關(guān)

7、）,,Pathogenesis of adult-onset Still disease,,AOSD發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞因子,臨床特征,癥狀和體征,（1）發(fā)熱,是本病最常見(jiàn)、最早出現(xiàn)的癥狀其他表現(xiàn)如皮疹、關(guān)節(jié)肌肉癥狀、外周血白細(xì)胞增高等可能在出現(xiàn)發(fā)熱數(shù)周甚至數(shù)月后才陸續(xù)表現(xiàn)出來(lái)80%以上的患者呈典型的弛張熱（remittent fever），通常于傍晚體溫驟然升高，達(dá)39℃以上，伴或不伴寒戰(zhàn)，但未經(jīng)退熱處理次日清晨體溫可自行降至正常66

8、％患者>40ºC,持續(xù)2～4小時(shí)通常體溫高峰每日一次，每日二次者少見(jiàn)長(zhǎng)期發(fā)熱，但全身情況良好,（2）皮疹,是本病的另一主要表現(xiàn)，約見(jiàn)于85%以上患者。典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹，有時(shí)皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹,不伴瘙癢。皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見(jiàn)于面部。,,手臂處的典型皮疹,橘紅色斑疹或斑丘疹,,肘部一過(guò)性紅斑,皮疹特征,本病皮疹的特征是常與發(fā)熱伴行，常在傍晚開(kāi)始發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)，次日晨熱退后皮疹亦消失。

9、另一皮膚異常是由于衣服、被褥皺折、搔抓等機(jī)械刺激或熱水浴，使得相應(yīng)部位皮膚呈彌漫紅斑并可伴有輕度瘙癢，這一現(xiàn)象即Koebner現(xiàn)象，約見(jiàn)于1/3的患者。皮膚活檢：血管周圍單核細(xì)胞浸潤(rùn)，角朊細(xì)胞壞死，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),（3）關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎,幾乎100%患者有關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)炎在90%以上。膝、腕關(guān)節(jié)最常累及，其次為踝、肩、肘關(guān)節(jié)，近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)亦可受累。發(fā)病早期受累關(guān)節(jié)少，以后可增多呈多關(guān)節(jié)炎。不少患者受累關(guān)節(jié)的軟

10、骨及骨組織可出現(xiàn)侵蝕破壞，故晚期有可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵直、畸形。,肌痛,肌肉疼痛常見(jiàn)，約占80%以上。多數(shù)患者發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)不同程度肌肉酸痛，部分患者出現(xiàn)肌無(wú)力及肌酶輕度增高。,關(guān) 節(jié) 受 累-特征,可能被系統(tǒng)表現(xiàn)掩蓋與其他癥狀可不平行病初易出現(xiàn)可能僅短暫出現(xiàn)表現(xiàn)：局部腫脹、發(fā)熱、功能障礙數(shù)目：1~5個(gè)，一般≥3個(gè)，少數(shù)＞5個(gè),關(guān)節(jié)受累,受累關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)近端指間關(guān)節(jié)肩關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)

11、髖關(guān)節(jié)頸部顳頜關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端趾關(guān)節(jié),發(fā)生頻率847457504743341918141183,最常受累,,腕骨僵直性關(guān)節(jié)炎,（4）咽 痛,多在發(fā)病初有咽痛，也可出現(xiàn)在整個(gè)病程中發(fā)熱時(shí)咽痛出現(xiàn)或加重，退熱后緩解（與發(fā)熱伴發(fā)）咽部充血，咽后壁淋巴濾泡增生及扁桃體腫大咽拭子培養(yǎng)陰性抗生素治療無(wú)效,（5）其他臨床表現(xiàn),可出現(xiàn)周圍淋巴結(jié)腫大（最常見(jiàn)于頸部，其次腋下、腹股溝、鎖骨上）、肝脾大（見(jiàn)于約50%患者）、

12、腹痛（少數(shù)似急腹癥）、胸膜炎、心包積液、心肌炎、肺炎。較少見(jiàn)的有腎、中樞神經(jīng)異常、周圍神經(jīng)損害。少數(shù)患者可出現(xiàn)急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、縮窄性心包炎、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、嚴(yán)重貧血及壞死性淋巴結(jié)病。,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)痛發(fā)熱 (≥39°C)肌痛關(guān)節(jié)炎咽痛皮疹淋巴結(jié)腫大脾臟腫大,發(fā)生頻率98 - 100%83 - 100%84 - 98%88 - 94%50 - 92%87 -

13、 90%48 –74%45 - 55%,實(shí)驗(yàn)室檢查,（1）血常規(guī) 在疾病活動(dòng)期，90%以上患者中性粒細(xì)胞增高，80%左右的患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15×109/L。約50%患者血小板計(jì)數(shù)升高，嗜酸粒細(xì)胞無(wú)改變?？珊喜⒄?xì)胞正色素性貧血。幾乎100%患者血沉增快。（2）部分患者肝酶輕度增高。（3）血液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。（4）類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性，但少數(shù)患者類風(fēng)濕因子和抗核抗體可呈低滴度陽(yáng)性。血補(bǔ)體水平正?；蚱?。（5）血清

14、鐵蛋白（serum ferritin, SF） 本病SF水平增高，且其水平與病情活動(dòng)呈正相關(guān)。SF顯著增高提示本病可能性。（6）滑液和漿膜腔積液白細(xì)胞增高，呈炎性改變，其中以中性粒細(xì)胞增高為主。,實(shí)驗(yàn)室檢查,鐵蛋白（SF）,一種由24 個(gè)非共價(jià)鍵連接的亞單位組成的、分子量大約為450 000 的大球形蛋白 強(qiáng)大的鐵結(jié)合和儲(chǔ)備能力，顯示鐵儲(chǔ)備的標(biāo)志SF 升高機(jī)制：尚不清楚:(1)肝臟損害時(shí)由肝細(xì)胞釋放(2)由細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生(3)鐵

15、蛋白受體下降 和CRP一樣，可作為全身炎性反應(yīng)中由肝臟產(chǎn)生的一種陽(yáng)性反應(yīng)蛋白,鐵蛋白,AOSD 患者SF 水平顯著高于其他炎癥性疾病 SF 大于1 500 μg/ L 時(shí),有助于排除其他發(fā)熱性炎性疾病血清鐵蛋白顯著升高(≥ 1000 ng/ml)，同時(shí)糖基化鐵蛋白< 20%（ 正常值 50 - 80% ） 更為特異,,血清鐵蛋白顯著升高(≥ 1000 ng/ml)，同時(shí)糖基化鐵蛋

16、白< 20%（ 正常值 50 - 80% ）,IL-18,IL-18未來(lái)可能用于診斷和監(jiān)測(cè)病情活動(dòng),組織病理學(xué)檢查,非特異性反應(yīng)，診斷價(jià)值不大。１、真皮出現(xiàn)輕、中度的血管周圍多核白細(xì)胞或單核細(xì)胞浸潤(rùn)；皮膚膠原纖維水腫、血管周圍有炎細(xì)胞浸潤(rùn)２、淋巴結(jié)活檢：少見(jiàn)壞死性淋巴結(jié)炎，多數(shù)為反應(yīng)性增生。３、肝臟活檢：門脈區(qū)主要由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的炎性浸潤(rùn)。4、滑膜：非特異性滑膜炎 5、肌肉：水腫,影像學(xué)檢查,多數(shù)正常 受累關(guān)

17、節(jié)可有軟組織腫脹，隨病情發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨可破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄 5%~33% 患者可迅速出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的破壞腕、頸椎、髖、膝均可受累 5%～33%的患者進(jìn)展迅速M(fèi)RI有助于早期診斷,診斷,目前對(duì)于AOSD的分類診斷尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際上常用的一些診斷標(biāo)準(zhǔn)均是通過(guò)對(duì)不同人群的回顧性分析,總結(jié)出主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)如美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)標(biāo)準(zhǔn)、Calabro標(biāo)準(zhǔn)、Cush標(biāo)準(zhǔn)、Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)、Goldman標(biāo)準(zhǔn)和Kahn標(biāo)

18、準(zhǔn)、Fautrel標(biāo)準(zhǔn)等其中Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)的敏感性最高(93. 5%), 其次為Calabro標(biāo)準(zhǔn)(80. 6%) 和Cush標(biāo)準(zhǔn)(80. 6%),診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)Cush標(biāo)準(zhǔn)）,必備條件 體溫≥39℃ 關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕因子<1:80 抗核抗體<1:100另具備下列任何兩項(xiàng) 白細(xì)胞≥ 15×109/L 皮疹 胸膜炎或心包炎

19、 肝大或淋巴結(jié)腫大,診斷標(biāo)準(zhǔn)（日本1992年）,主要指標(biāo)1.發(fā)熱≥39℃并持續(xù)一周以上2.關(guān)節(jié)痛持續(xù)二周以上3.典型皮疹4.白細(xì)胞增高≥10×109/Ｌ包括中性粒細(xì)胞≥0.80次要指標(biāo)1.咽痛2.淋巴結(jié)和/或脾大3.肝功能異常4.RF(-)和ANA(-)排 除1.感染性疾病(尤其是敗血癥和傳染性單核細(xì)胞增多癥) 2.惡性腫瘤(尤其是惡性淋巴瘤、白血病)3.其他風(fēng)濕病(尤其是多發(fā)性動(dòng)脈瘤，有關(guān)節(jié)外征

20、象的風(fēng)濕性血管炎),,常用診斷標(biāo)準(zhǔn)比較,診斷要點(diǎn),如出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)及陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，應(yīng)疑及本病。 （1）發(fā)熱是本病最突出的癥狀，出現(xiàn)也最早，典型的熱型呈弛張熱，一般每日1次。（2）皮疹于軀干及四肢多見(jiàn)，也可見(jiàn)于面部，呈橘紅色斑疹或斑丘疹，通常與發(fā)熱伴行，呈一過(guò)性。（3）通常有關(guān)節(jié)痛和/或關(guān)節(jié)炎，早期呈少關(guān)節(jié)炎，也可發(fā)展為多關(guān)節(jié)炎。肌痛癥狀也很常見(jiàn)。（4）外周血白細(xì)胞顯著增高，主要為中性粒細(xì)胞增高，血培養(yǎng)陰性。（5）血清

21、學(xué)檢查：多數(shù)患者類風(fēng)濕因子和抗核抗體均陰性。（6）多種抗菌素治療無(wú)效，而糖皮質(zhì)激素有效。,AOSD的臨床量表,Crispin等提出的一個(gè)對(duì)不明原因發(fā)熱診斷為AOSD的臨床量表,注意事項(xiàng),須強(qiáng)調(diào)指出的是成人still病是一種排除性疾病，至今仍無(wú)特異的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷屬臨床性診斷。即使在確診后，仍要在治療、隨訪過(guò)程中隨時(shí)調(diào)整藥物，以改善預(yù)后并經(jīng)常注意排除感染、腫瘤和其他疾病，從而修訂診斷，改變治療方案。,鑒別診斷,在診斷成人斯蒂爾病之

22、前應(yīng)注意排除下列疾?。?（1）感染性疾病：病毒感染（乙肝病毒、風(fēng)疹病毒、微小病毒、柯薩奇病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒等），亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，腦膜炎雙球菌菌血癥，淋球菌菌血癥及其它細(xì)菌引起的菌血癥或敗血癥，結(jié)核病，萊姆?。↙yme?。?，梅毒和風(fēng)濕熱等。（2）惡性腫瘤：白血病，淋巴瘤等。（3）結(jié)締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡，原發(fā)性干燥綜合征，混合性結(jié)締組織病等。（4）血管炎：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，韋格納肉芽腫，血栓性血小板

23、減少性紫癜，大動(dòng)脈炎等。（5）其他疾?。貉宀?，結(jié)節(jié)病，原發(fā)性肉芽腫性肝炎，克羅恩氏?。–rohn氏?。┑?。,治療,,治療流程,一線治療-- NSAIDs,NSAIDs sometimes, prednisone oftenNSAIDs，僅20%可有效控制病情，80%以上需要加用激素。急性發(fā)熱炎癥期可單獨(dú)使用，一般用來(lái)較大，病情緩解后再減量定期復(fù)查，注意不良反應(yīng),糖皮質(zhì)激素,Prednisone， 0.5-1 mg/kg/day

24、，或等劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)單用NSAIDs無(wú)效，癥狀控制不好者可迅速控制癥狀，但臨床緩解后缺乏一致的停藥計(jì)劃，療程沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)，因此需要緩慢減量超過(guò)6-12個(gè)月避免復(fù)發(fā)。有系統(tǒng)損害、病情較重者應(yīng)使用中到大劑量糖皮質(zhì)激素，也可用甲潑尼龍沖擊治療,DMARDs,最早只用于NSAIDs聯(lián)合激素治療無(wú)效者和激素依賴者，現(xiàn)已主張?jiān)缙趹?yīng)用以減少關(guān)節(jié)破壞。激素仍不能控制發(fā)熱或激素減量即復(fù)發(fā)者，或關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)明顯者，應(yīng)盡早加用DMARDs。包括：MT

25、X、來(lái)氟米特（LEF）、抗瘧藥、硫唑嘌呤（AZA）、柳氮磺吡啶（SASP)、環(huán)孢素A（CsA）,其他藥物,環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、金制劑、青霉胺、嗎替麥考酚酯(驍悉)、羥氯喹和環(huán)磷酰胺等均有臨床治療有效的報(bào)道，但療效僅約40％左右。,二線治療,甲氨蝶呤（MTX）優(yōu)于上述藥物，70％的患者可達(dá)到完全或部分緩解，對(duì)激素和其他DMARDs治療失敗的患者仍有效。在控制AOSD疾病活動(dòng)和減少激素劑量是有效的。然而是否可以如治療RA預(yù)防和控制關(guān)節(jié)結(jié)

26、構(gòu)損害還不確定。,三線治療,包括生物制劑和試驗(yàn)用藥：IL-1受體拮抗劑（開(kāi)發(fā)用于RA）TNF-α抑制劑等,生物制劑,目前仍有相當(dāng)比例AOSD對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效或不滿意，人們嘗試使用生物制劑，包括：TNF-α抑制劑(etanercept、infliximab、adalimumab)IL-l受體抑制劑(anakinra)IL-6受體單克隆抗體（tocilizumab）抗CD20單克隆抗體（rituximab）,AOSD治療總結(jié),轉(zhuǎn)歸

27、,自限型（monocyclic）：患者多系統(tǒng)表現(xiàn)，在1年內(nèi)緩解，一次發(fā)作緩解后不再發(fā)作，40～50％反復(fù)發(fā)作型（polycyclic）：有或無(wú)關(guān)節(jié)表現(xiàn)，患者緩解后再次出現(xiàn)病情反復(fù)，可以在緩解數(shù)年后發(fā)生，每次發(fā)作時(shí)病情要輕于首次發(fā)，間歇期完全緩解慢性關(guān)節(jié)炎型（ chronic）：關(guān)節(jié)癥狀嚴(yán)重，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞，酷似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,預(yù)后,治療時(shí)間：通常達(dá)到臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)緩解的中位數(shù)時(shí)間為10個(gè)月、達(dá)到緩解停藥的中位數(shù)時(shí)間為32個(gè)月AOS