machadojoseph病 ppt課件

1、Machado-Joseph病,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,Machado-Joseph disease,別名,Azorean??；Joseph??；Machado病；馬查多-約瑟夫病,類別,神經(jīng)內(nèi)科/神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病,ICD號,G11.8,概述,Machado-Joseph病(Machado-Joseph’s disease，MJD)是以初發(fā)兩位患者的姓(Antone Joseph及Machado)命名的，同時又因本病集中于Azore

2、s群島，故又稱Azorean病。為常染色體顯性遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病。 Machado-Joseph病屬遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)中的一種類型(Ⅲ型，SCA3)，以小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體束征、肌張力異常及強(qiáng)直等錐體外系綜合征、四肢肌萎縮和感覺障礙、眼外肌癱瘓和眼球震顫等為特征；為常染色體顯性遺傳。,概述,本病由Nakano(1972)首先報(bào)道，以往認(rèn)為本病是葡萄牙血緣的遺傳性疾病，近幾年在黑種及黃種人家族中也發(fā)現(xiàn)有此病存在。我國1988年

3、首見報(bào)告，故此處將其列出單獨(dú)敘述。,流行病學(xué),目前尚未查到權(quán)威性的較全面的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。有文獻(xiàn)報(bào)告不同類型發(fā)病比例為：Machado-Joseph?、裥驼?5%，發(fā)病年齡較早，20～30歲發(fā)病，進(jìn)展最快，多在45歲左右死亡；Ⅱ型又稱Joseph病，占38%，30～50歲發(fā)病，癥狀較輕，死亡年齡60歲左右。Ⅲ型又稱Machado病，占47%，發(fā)病年齡較遲，50～60歲或60歲以后起病。,病因,已有的研究結(jié)果顯示，Machado-Jo

4、seph病基因(MJDl)定位于染色體14q32.1區(qū)，該基因第3外顯子靠近3端的一段是不穩(wěn)定CAG重復(fù)序列(C：胞嘧啶；A：腺嘌呤；G：鳥嘌呤)，編碼MJDl基因產(chǎn)物ataxin-3，即多聚谷氨酰胺鏈，ataxin-3的正常功能尚不清楚，其發(fā)生擴(kuò)展突變導(dǎo)致Machado-Joseph病，其CAG拷貝數(shù)是60～84(正常CAG拷貝數(shù)是14～47)，其編碼的多聚谷氨酰胺鏈可能是本病發(fā)病的蛋白質(zhì)基礎(chǔ)，對神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用。,發(fā)病機(jī)制,

5、有研究表明突變的ataxin-3可整合進(jìn)入培養(yǎng)的細(xì)胞及MJD患者腦受損區(qū)域，致使神經(jīng)元形成神經(jīng)元核內(nèi)包涵體(neuronal intranuclear inclusions，Nlls)，并可引起受染細(xì)胞死亡。 MJD是CAG重復(fù)序列引起的至少8種神經(jīng)變性疾病(Huntington病、SCA1等)之一，CAG重復(fù)數(shù)與病理改變嚴(yán)重性成正相關(guān)，這是Machado-Joseph病的重要特點(diǎn)，但NII形成與神經(jīng)元變性之間的關(guān)系尚不清楚。 Wa

6、ng等的研究發(fā)現(xiàn)ataxin-3與兩個人類酵母DNA修復(fù)蛋白的同系物RAD23、HHR23A及HR23B有相互作用，且ataxin-3與HHR23蛋白N-端的泛素樣區(qū)域相互作用，后者對核苷酸切除修復(fù)極其重要，另外，HHR23A通過與ataxin-3相互作用補(bǔ)充進(jìn)入由突變的ataxin-3形成的核內(nèi)包涵體。,發(fā)病機(jī)制,結(jié)果提示這種交互反應(yīng)與ataxin-3的正常功能有關(guān)，MJD中可能存在HHR23功能異常蛋白。 Isica等和Yasuh

7、iro等比較了Machado-Joseph病患者6～12種組織的CAG重復(fù)序列發(fā)現(xiàn)不同組織的CAG重復(fù)數(shù)目存在差別，即Machado-Joseph病患者存在體細(xì)胞鑲嵌現(xiàn)象(somatic mosaicism，SM)，但未發(fā)現(xiàn)病變的選擇性與SM有關(guān)。1998年Cancel等的報(bào)道則認(rèn)為Machado-Joseph病患者也有可能不存在SM。Lima等認(rèn)為高度重復(fù)的CAG單倍型與起病年齡早有關(guān)。,發(fā)病機(jī)制,Van Alfen等報(bào)告了一荷蘭家

8、族2代4人發(fā)病，其CAG重復(fù)序列數(shù)目為53～54，除最年輕的一例外均表現(xiàn)為伴肌纖維不自主收縮的不安腿綜合征和感覺運(yùn)動性軸突性多神經(jīng)病。作者認(rèn)為其CAG重復(fù)數(shù)目與發(fā)病機(jī)制有關(guān)，且與其不安腿綜合征及周圍神經(jīng)損害有關(guān)。 周永興分析了來自4個家系的15例患者和18名健康人的基因編碼區(qū)3端的CAG(cytosine adenine guanine)重復(fù)序列，發(fā)現(xiàn)所有15例患者均存在CAG重復(fù)擴(kuò)展，其重復(fù)數(shù)目為72～86，與正常人(14～40)相

9、比差異有顯著意義。,發(fā)病機(jī)制,另外，發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡與CAG重復(fù)數(shù)目呈明顯的負(fù)相關(guān)。臨床癥狀與CAG重復(fù)數(shù)目無明顯相關(guān)性。進(jìn)一步分析家系各代CAG重復(fù)數(shù)目時，發(fā)現(xiàn)CAG重復(fù)數(shù)目存在代間不穩(wěn)定性，這種不穩(wěn)定性是臨床遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象的分子遺傳基礎(chǔ)。邵自強(qiáng)等研究和比較4例中國人Machado-Joseph病患者體內(nèi)30多種組織的CAG重復(fù)數(shù)目，結(jié)果提示Machado-Joseph病患者各種組織的CAG重復(fù)擴(kuò)展無差別，但CAG重復(fù)序列和其編碼的多聚谷氨

10、酰胺鏈在病變神經(jīng)元和其他正常組織細(xì)胞中所起的作用不同；組織細(xì)胞對CAG重復(fù)序列和其表達(dá)產(chǎn)物多聚谷氨酰胺鏈致病作用的易患性可能在Machado-Joseph病病變中起重要作用。,發(fā)病機(jī)制,病理改變：病理上中樞及周圍神經(jīng)均有廣泛損害，高度選擇性侵犯黑質(zhì)和蒼白球內(nèi)側(cè)、腦干和脊髓的運(yùn)動神經(jīng)元和小腦齒狀核。表現(xiàn)為黑質(zhì)、齒狀核、腦橋、腦干腦神經(jīng)核、Clerke柱及前角細(xì)胞的變性，輕度膠質(zhì)細(xì)胞增生，少數(shù)可影響大腦皮質(zhì)、丘腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、下橄欖核及自主

11、神經(jīng)中樞等。 病理的另一個特點(diǎn)是受累部位神經(jīng)元有核內(nèi)包涵體。盡管核內(nèi)包涵體的細(xì)胞毒性還有爭議，但神經(jīng)元核內(nèi)包涵體已成為CAG重復(fù)序列疾病的神經(jīng)病理特點(diǎn)，涉及神經(jīng)系統(tǒng)多種部位，這種彌漫性核病理標(biāo)志可出現(xiàn)在MJD、Huntington病、脊髓及球部肌肉萎縮等，提示這種核病理可能是一種特征性改變，在CAG重復(fù)序列疾病中的許多神經(jīng)元的核功能上發(fā)揮某種影響。,發(fā)病機(jī)制,Yamada等用免疫組化方法證明，多聚谷氨酰胺擴(kuò)展延伸及大量累積為神經(jīng)細(xì)胞核

12、內(nèi)包涵體，這些細(xì)胞核異常累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛區(qū)域的許多神經(jīng)元，包括以前常規(guī)病理認(rèn)為不受累及的大腦皮質(zhì)、丘腦及自主神經(jīng)中樞等區(qū)域，這些通過多聚谷氨酰胺免疫組化方法證明的新的受累部位可能與最近臨床和神經(jīng)放射學(xué)提出的皮質(zhì)功能紊亂和自主神經(jīng)功能異常有關(guān)。 Fujigasaki等研究證明在兩種不同的情況下，ataxin-3補(bǔ)充進(jìn)入核內(nèi)，參與核內(nèi)包涵體形成的過程。,發(fā)病機(jī)制,在正常腦中，原始型ataxin-3存在于泛素陽性核內(nèi)包涵體——Ma

13、rines co體中，提示ataxin-3補(bǔ)充進(jìn)入核內(nèi)包涵體，甚至進(jìn)入缺乏病理擴(kuò)展的多聚谷氨酰胺鏈的神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)。在MJD腦中，用抗ataxin-3抗體、抗泛素抗體及單克隆抗體IC2等免疫組化分析識別擴(kuò)展的多聚谷氨酰胺鏈，結(jié)果顯示不同抗體識別的Nlls數(shù)量及直徑均不同。用雙精度的熒光免疫檢驗(yàn)法的免疫印跡法也證實(shí)了在同一包涵體內(nèi)的這些結(jié)果。這些結(jié)果提示擴(kuò)展的ataxin-3形成一個中心，而原始型的ataxin-3進(jìn)入核內(nèi)包繞該中心部分，再

14、被泛素/ATP依賴途徑活化。,發(fā)病機(jī)制,在這兩種情況下，ataxin-3均可補(bǔ)充進(jìn)入核內(nèi)并形成核內(nèi)包涵體，提示ataxin-3可在作用于神經(jīng)細(xì)胞的某種應(yīng)激因素如老化及多聚谷氨酰胺鏈的神經(jīng)毒性作用下易位進(jìn)入核內(nèi)。 Coutinho報(bào)告一家系病理表現(xiàn)，除常見的病變部位外，尚有感覺中樞、中間內(nèi)側(cè)柱和薄束核、楔束核的變性。,臨床表現(xiàn),1.主要臨床特征 以小腦性共濟(jì)失調(diào)及不同程度的錐體束征、錐體外系征或周圍性肌萎縮為主要臨床特征。 2.臨床分

15、型 不同發(fā)病年齡者臨床表現(xiàn)略有不同。Coutinho根據(jù)臨床表現(xiàn)將本病分為3型：Ⅰ型占15%，發(fā)病年齡較早，20～30歲發(fā)病，具有錐體束征、錐體外系損害征、進(jìn)行性眼外肌麻痹，可有面肌、舌肌肌束顫動及輕度小腦功能缺陷等體征。進(jìn)展最快，多在45歲左右死亡；Ⅱ型又稱Joseph病，占38%，30～50歲發(fā)病，以小腦功能障礙及錐體束征為特征，伴或不伴眼外肌癱瘓，無錐體外系征，癥狀較輕，死亡年齡60歲左右。,臨床表現(xiàn),Ⅲ型又稱Machado病，

16、占47%，發(fā)病年齡較遲，50～60歲或60歲以后起病，以小腦功能障礙及運(yùn)動神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)病(對稱性四肢末端肌萎縮)為主，伴或不伴眼外肌癱瘓及錐體束征，進(jìn)展緩慢，預(yù)后良好。并非所有患者均能符合以上3型，另有部分病例卻為上述3型的混合型。Jardim等觀察62例MJD患者，發(fā)現(xiàn)Ⅰ型MJD與核性眼肌麻痹呈正相關(guān)；Ⅲ型MJD與核上性眼肌麻痹呈正相關(guān)。平均CAG長度長者與錐體束征及肌張力障礙有關(guān)。 Maruvama等根據(jù)CAG重復(fù)長度及臨床的研

17、究提出新的分類方法：,臨床表現(xiàn),A型(青少年型)：反射亢進(jìn)及肌張力障礙，無本體感覺缺陷；C型(成年型)：反射減弱及本體感覺缺陷，無肌張力障礙；B型(中間型)：混合型，介于以上二者之間。 3.主要癥狀和體征 臨床上初始癥狀多為共濟(jì)失調(diào)步態(tài)，早期表現(xiàn)還有軟腭無力、構(gòu)音障礙、垂直性或水平性眼球震顫及眼瞼睜開困難、眼球上視困難。晚期有凸眼，面部尤其眼、口周圍及舌肌纖維震顫及萎縮，眼瞼攣縮，部分病者有面部或軟腭肌陣攣和第Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ～Ⅻ腦神

18、經(jīng)支配肌受累，肌強(qiáng)直、痙攣及病理征陽性等錐體束征，也可出現(xiàn)運(yùn)動過緩及肌張力不全、手足徐動等錐體外系體征，以及四肢肌束震顫及末端肌萎縮等，還可有下肢震動覺減退。,臨床表現(xiàn),約1/3患者有脊柱側(cè)凸、弓型足、杵狀指等骨畸形癥狀。 本病眼運(yùn)動障礙頗具特點(diǎn)。大多數(shù)病例具有眼外肌癱瘓、沖動性眼球運(yùn)動障礙等眼球運(yùn)動異常，水平或垂直眼震，也可有突眼、復(fù)視、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜變性等眼癥。 Schols等報(bào)道45%患者有不安腿綜合征，而其他常染色

19、體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)患者罕見。不安腿綜合征是MJD患者睡眠障礙的常見的但并非惟一原因。MJD患者睡眠障礙與年齡大、長期持續(xù)疾病及腦干受累有關(guān)。,臨床表現(xiàn),Shimizu分析了日本1個MJD家系12例現(xiàn)癥者眼動異常的表現(xiàn)，12例均有上視麻痹、水平注視眼震、會聚障礙，多數(shù)有快速掃掠障礙、追隨眼動作障礙、眼瞼睜開困難，少數(shù)表現(xiàn)突眼、視動障礙、方波形急跳(square wave jerk)等。瞳孔形狀及光反應(yīng)均正常。作者結(jié)合此家系的臨床表

20、現(xiàn)，還報(bào)告了一例尸檢，病理所見：脊髓小腦束變性，Clarke柱、前角、齒狀核和黑質(zhì)致密部神經(jīng)元脫失。動眼神經(jīng)核神經(jīng)元顯著脫失，Edinger-Westphal核相對保存，滑車神經(jīng)核輕度受累，展神經(jīng)核相對完好，前庭神經(jīng)核神經(jīng)元減少。,臨床表現(xiàn),中腦背部，包括上丘、頂蓋前區(qū)及后聯(lián)合神經(jīng)元減少，脫髓鞘，膠質(zhì)增生，內(nèi)側(cè)縱束變性。作者認(rèn)為尸解病例動眼神經(jīng)核脫失，而Edinger-Westphal核相對保存，為特征性病理發(fā)現(xiàn)。,并發(fā)癥,隨病情發(fā)展

21、，出現(xiàn)的癥狀體征復(fù)雜多樣，可以是Machado-Joseph病表現(xiàn)，也可以看作該病并發(fā)癥。,實(shí)驗(yàn)室檢查,周圍血淋巴細(xì)胞、羊水、絨膜絨毛等的聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測，可示MJD基因的CAG重復(fù)序列擴(kuò)展數(shù)目。,其他輔助檢查,顱腦MRI檢查，可有腦干和小腦萎縮；T2加權(quán)像示MJD患者腦橋橫行纖維有45.2%為高信號，而散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮患者均為高信號，對照組無高信號。結(jié)果顯示MJD患者M(jìn)RI特征為小腦傳出及傳入均受影響，額顳葉及蒼白球萎

22、縮。,診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①常染色體顯性遺傳；②主要神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括小腦性共濟(jì)失調(diào)伴錐體束征(Ⅱ型)，伴有各種程度的肌張力不全-僵直等錐體外系征(Ⅰ型)，或周圍性肌萎縮及感覺障礙(Ⅲ型)；③次要的但更特異性的體征，如進(jìn)行性眼外肌麻痹、面肌與舌肌束顫及突眼，這些體征雖非必需，但有助于對先證者家族成員進(jìn)行體檢，有助于對患者的早期診斷。 PCR檢測有助診斷。Hsieh等應(yīng)用PCR檢測MJD基因的CAG重復(fù)序列擴(kuò)展數(shù)目，認(rèn)為無假陽性或假陰性結(jié)

23、果，是一種簡便、可靠、價(jià)格適中的診斷方法，可用于患者、癥狀前及出生前的診斷。,鑒別診斷,橄欖-腦橋-小腦萎縮(OPCA)可有類似于MJD的眼癥表現(xiàn)。Shimizu將Shy-Draer綜合征(SDS)眼運(yùn)動障礙與27例OPCA作了比較，發(fā)現(xiàn)會聚不能、水平眼震、垂直性注視受限、溫水反應(yīng)眼顫視覺抑制缺乏，OPCA出現(xiàn)率極低，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而眼瞼睜開困難、突眼和眼球不自主運(yùn)動為MJD所特有。因此，眼動各亞成分的分析，對MJD與OPCA的鑒別

24、是有益的。 本病可出現(xiàn)典型帕金森病表現(xiàn)，也可對左旋多巴有效，但同時有包括錐體束及小腦征，周圍神經(jīng)病及(或)前角細(xì)胞在內(nèi)的功能障礙可資鑒別。,治療,本病無特效治療。有報(bào)告抗膽堿藥可使癥狀減輕。Sakai報(bào)告1例本病患者，腦脊液中HVA及5-HIAA濃度下降，建議試用5-HT制劑治療，有待進(jìn)一步研究。,預(yù)后,分型不同，預(yù)后亦不同。年輕起病的，伴發(fā)肌束顫動的病者極易與運(yùn)動神經(jīng)元疾病相混淆，預(yù)后差，極少活過45歲；Ⅱ型患者多在60歲死亡；Ⅲ型