華法林和阿司匹林的臨床應(yīng)用

1、華法林和阿司匹林的臨床應(yīng)用,一、華法林,作用機(jī)制一,華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對(duì)維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進(jìn)凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S 的羧化作用。,作用機(jī)制二,香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲(chǔ)積使維生素K環(huán)氧化物

2、還原酶通過旁路起作用。應(yīng)用大劑量的維生素K1治療（通常>5mg），通過啟動(dòng)維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)引起華法林抵抗。,華法林的藥物動(dòng)力學(xué)及藥代學(xué),華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。消旋華法林半衰期為36～42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積。,,華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分

3、進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。,,華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量 - 效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測(cè)防止過量或劑量不足。,,華法林的劑量和監(jiān)測(cè),華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4～5天后INR≥2.0。對(duì)華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應(yīng)<4～5mg/d。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治

4、療后2～7天出現(xiàn)抗凝療效。,,根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2～7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素。通常不需要使用負(fù)荷劑量的華法林。,,華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi) ，然后每周監(jiān)測(cè)2～3次共1～2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周一次。調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)。華

5、法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。,并發(fā)癥——出血,服用華法林患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝強(qiáng)度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長(zhǎng)期抗凝和是否監(jiān)測(cè)凝血有關(guān)。,,輕微出血：鼻出血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過多等,嚴(yán)重出血：肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。,出血,引起出血的主要危險(xiǎn)因素,,同時(shí)服用抗血小板藥物,同時(shí)存在肝腎功能不全,以

6、前發(fā)生過腦卒中或消化道出血,年齡大于65歲,華法林的臨床應(yīng)用,預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥心腔內(nèi)血栓形成出血性腦卒中后的治療急性心肌梗死心臟瓣膜病非瓣膜病心房顫動(dòng)其他：竇性心率的二尖瓣狹窄、一次或多次發(fā)生體循環(huán)栓塞。。,,二、阿司匹林,作用機(jī)制,,,抑制血小板聚集，防止血栓形成,血管受損破裂（止血栓子）斑塊破裂（白色栓子）,血小板,花生四烯酸,激活,阿司匹林,,抑制,,環(huán)氧化酶（cox-1）,前列腺素G2-PGG2 前

7、列腺素H2-PGH2,,PGE2 、 PGI2 、 TXA2（血栓素A2）,,血小板聚集,阿司匹林抑制cox-1使PGI2 、 TXA2等不能生成，從而抑制血小板聚集,,這是一種不可逆反應(yīng)，因此血小板被阿司匹林抑制后其聚集功能不能恢復(fù)，直到新生血小板進(jìn)入血循環(huán)。血小板壽命9～10天，每天更新10%，所以服用阿司匹林后直到停藥后5天，血小板才能恢復(fù)其止血作用。,藥動(dòng)學(xué),非腸溶阿司匹林在胃和小腸上段快速吸收，服用后30～40分鐘達(dá)血漿峰值

8、，1h后出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，生物利用度為40～50%。腸溶片在服用3～4h后達(dá)血漿峰值，如需達(dá)速效可嚼碎服用。阿司匹林的血漿半衰期是15～20分鐘。,規(guī)范使用－選擇最佳劑量100mg,,小劑量阿司匹林發(fā)揮最大效應(yīng),<75mg/天,75-150mg/天,160-325mg/天,500-1500mg/天,嚴(yán)重血管事件降低（％）,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;

9、324:71-86,適應(yīng)證,急性心肌梗塞心肌梗塞后的二級(jí)預(yù)防心絞痛冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù) (PTCA,冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架術(shù))TIA、中風(fēng)后的二級(jí)預(yù)防中風(fēng)后的即刻治療,禁忌癥,出血性疾病（血友病、血小板無力癥、血小板減少性紫癜）尿毒癥胃潰瘍,不良反應(yīng),1.消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛、胃腸道出血。2.血液系統(tǒng)：凝血酶原減少、出血傾向增加、貧血、血小板減少、粒細(xì)胞減少。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可逆性耳鳴、聽