華法林與臨床課件

1、華法林與臨床,,1、華法林的藥學(xué)機(jī)理2、華法林的用法用量與注意事項(xiàng)3、手術(shù)與華法林4、華法林使用指征5、妊娠與華法林6、華法林的患者健康教育,1、華法林的藥學(xué)機(jī)理2、華法林的用法用量與注意事項(xiàng)3、手術(shù)與華法林4、華法林使用指征5、妊娠與華法林6、華法林的患者健康教育,肝臟合成的凝血因子II、VII、IX、X需要經(jīng)過(guò)羧化過(guò)程才能變成有活性的蛋白，羧化過(guò)程需要還原型維生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。華法林為口服的維生素

2、K拮抗劑(VKA)，通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型(環(huán)氧化物型)VK無(wú)法還原為有活性的還原型(氫醌型)VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無(wú)活性)，而達(dá)到抗凝的目的(圖2)。,作用機(jī)制,與此同時(shí)，肝臟合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要經(jīng)過(guò)羧化才能變成有活性的蛋白，因此理論上華法林有致凝的可能性，但在多數(shù)情況下，華法林抗凝的作用占優(yōu)勢(shì)。

3、,影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）,消膽胺等藥物通過(guò)減少華法林胃腸道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學(xué)。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。 雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除。胺碘酮對(duì)S-和R-華法

4、林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。,影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）,有些藥物通過(guò)抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干擾其它凝血途徑增強(qiáng)華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對(duì)乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關(guān)性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因?yàn)樗鼜V泛應(yīng)用于臨床且作用時(shí)間長(zhǎng)。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強(qiáng)華法林抗凝作用的

5、機(jī)制不清。食物中維生素K攝入不足時(shí)，磺胺和廣譜抗菌素能加強(qiáng)華法林的抗凝作用，機(jī)制可能與腸道正常菌落清除有關(guān)。,與華法林相互作用的食物和藥物,8,與華法林相互作用的食物和藥物,9,影響藥效的因素　　——疾病狀態(tài),肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng)。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收 。,1、華法林的藥學(xué)機(jī)理2、華法林的用法用量與注意事項(xiàng)3、手術(shù)與華法林4、華法林使用指

6、征5、妊娠與華法林6、華法林的患者健康教育,華法林藥品的性狀,華法林品規(guī) 2.5mg 白片 3mg 藍(lán)片,12,抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè),１、PT 是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR 標(biāo)準(zhǔn)模型在1982年被采用，計(jì)算公式為　　　　INR=（PT/平均正常PT）ISI　?。↖SI為國(guó)際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應(yīng)性）,劑量與監(jiān)測(cè) （一）,中國(guó)人華法林的初始劑量建議為

7、3mg，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.0～3.0；大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，初始劑量應(yīng)從2mg開始，每天一次口服，目標(biāo)INR可以調(diào)低至1.6～2.5?！　〔煌扑]使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過(guò)性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。華法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR≥2.0。對(duì)華法林敏感的病人、大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，初始劑量應(yīng)從2mg開始，每天

8、一次口服，目標(biāo)INR可以調(diào)低至1.6～2.5。 根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，可同時(shí)給予肝素≥4天，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素。,劑量與監(jiān)測(cè) （二）,華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi) ，然后每周監(jiān)測(cè)2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周一次。調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)

9、。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。,對(duì)于住院患者，第1和第2次服用后沒(méi)有必要查INR，第3次服藥后開始每日測(cè)定INR，如果連續(xù)2日INR在治療范圍(TTR)，改為每周2次，1周后如果INR穩(wěn)定，即可過(guò)渡到每4周1次。開始每日測(cè)定INR的目的是及時(shí)調(diào)整劑量，盡快使INR達(dá)到治療范圍。 對(duì)于門診患者，用藥前常規(guī)測(cè)定INR，第3天也必須

10、測(cè)定INR，如果此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時(shí)不增加劑量，等待7天后INR測(cè)定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過(guò)小，會(huì)增加達(dá)標(biāo)需要的時(shí)間和增加測(cè)定INR的次數(shù)。根據(jù)INR值確定下次服用的華法林劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查1次INR。,

11、華法林抗凝治療的管理,建立規(guī)范化、專業(yè)化的血栓防治門診。教育患者：抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時(shí)應(yīng)用其他抗血栓藥物；定期檢測(cè)INR；掌握藥物劑量；按時(shí)服藥（忘記服藥后在當(dāng)天補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。定期舉辦血栓防治講座。,如何處理出血？,較輕出血:如牙齦出血、皮膚淤點(diǎn) 可根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果減少華法林用量1/4-1/ 8。明顯出血：如鼻衄、血尿可停用華法林1一2天。

12、嚴(yán)重出血：如咯血、嘔血、顱內(nèi)出血、眼底出血，必須停藥并立即靜注維生素K1，待出血停止后觀察，在選擇時(shí)機(jī)重新抗凝。危重病例應(yīng)使用新鮮冰凍血漿或凝血因子濃縮劑，以補(bǔ)充凝血因子。,18,INR異常升高的處理建議,19,出血問(wèn)題——最主要的并發(fā)癥,危險(xiǎn)程度和抗凝強(qiáng)度有關(guān)。其它影響因素包括：潛在的臨床疾??；同時(shí)口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其它影響維生素K依賴凝血因子合成的藥物。嚴(yán)重出血和高齡（>

13、65歲）、中風(fēng)史、胃腸道出血史、腎功能不全、貧血等危險(xiǎn)因素有關(guān)。75歲以上者劑量需減少1mg/d。INR<3.0時(shí)發(fā)生的出血經(jīng)常和創(chuàng)傷及胃腸道損傷有關(guān)。需要應(yīng)用華法林而發(fā)生出血的病人，長(zhǎng)期抗凝是一個(gè)非常棘手的問(wèn)題。換瓣的病人如果INR在目標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)生出血，可將INR維持在2.0-2.5。房顫者可將抗凝強(qiáng)度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替華法林治療。,1、華法林的藥學(xué)機(jī)理2、華法林的用法用量與注意事項(xiàng)3、手術(shù)與華法林4

14、、華法林使用指征5、妊娠與華法林6、華法林的患者健康教育,手術(shù)病人的抗凝治療,多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，使手術(shù)時(shí)INR降到正常（<1.2），術(shù)前2-3天無(wú)抗凝劑保護(hù)（華法林空白期）?？诜S生素K1（2.5mg），華發(fā)林空白期可減少到2天。術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素治療。,根據(jù)血栓危險(xiǎn)程度可選用以下治療方法,口腔手術(shù)，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治療 。栓塞低危病人（如房顫），可將華

15、法林于術(shù)前4-5天減量，使INR接近正常（1.3-1.5）。術(shù)后重新使用維持劑量的華法林。必要時(shí)可加用低劑量的肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。栓塞中危病人，術(shù)前肝素的預(yù)防劑量為5000U（或低分子量肝素3000U）每12小時(shí)皮下注射。術(shù)后12小時(shí)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林4-5天，直到INR達(dá)到目標(biāo)范圍。如病人術(shù)后出血危險(xiǎn)性高，可在術(shù)后24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間給予肝素或低分子量肝素。栓塞高危病人，低劑量的肝素和

16、低分子量肝素對(duì)高危病人不能提供有效的保護(hù)，應(yīng)給予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小時(shí)皮下注射，術(shù)前24小時(shí)停用。也可將病人收入院靜注足量的肝素（1300U/h）并于術(shù)前5小時(shí)停用。術(shù)后12小時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素和華法林，直到INR達(dá)到目標(biāo)范圍。,1、華法林的藥學(xué)機(jī)理2、華法林的用法用量與注意事項(xiàng)3、手術(shù)與華法林4、華法林使用指征5、妊娠與華法林6、華法林的患者健康教育,長(zhǎng)期口服抗凝治療的心

17、血管疾病,心房顫動(dòng) 人工心臟瓣膜置換 心室附壁血栓 深靜脈血栓 肺栓塞 其他,25,根據(jù)CHADS2 評(píng)分選擇抗栓治療,,充血性心力衰竭左心室功能障礙 （CHF/LV dysfunction） +1高血壓（Hypertension） +1年齡≥75 years（Age ） +2糖尿病 （Diab

18、etes mellitus） +1既往卒中/TIA/外周動(dòng)脈栓塞（Prior Stroke/TIA/TE） +2,Camm et al. 2010,26,冠心病伴房顫的抗凝,27,心臟瓣膜置換術(shù),歐洲心臟病學(xué)會(huì)頒布的指南建議抗凝強(qiáng)度應(yīng)和栓塞危險(xiǎn)程度成正比。栓塞危險(xiǎn)程度與植入心臟瓣膜類型有關(guān)。第一代的瓣膜建議INR應(yīng)維持在3.0-4.5；第二代二尖瓣機(jī)械瓣INR應(yīng)在3.0-3.

19、5；第二代主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣INR應(yīng)在2.5-3.0。美國(guó)心胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會(huì)2001指南,ACC和AHA建議大多數(shù)換瓣的病人INR應(yīng)維持在2.5-3.5；生物瓣和二葉式主動(dòng)脈機(jī)械瓣低危病人INR可在2.0-3.0。,深部靜脈血栓和肺栓塞（一）,抗凝治療最佳時(shí)程受出血危險(xiǎn)性和靜脈血栓復(fù)發(fā)率的影響?？诜鼓委熋磕陣?yán)重出血危險(xiǎn)性為3%，死亡率為0.6%，年血栓復(fù)發(fā)率為12%，死亡率為5%-7%，肺栓塞病人死亡率更高。停藥后血栓復(fù)發(fā)危險(xiǎn)取決

20、于病因，特發(fā)性血栓或血栓危險(xiǎn)因素持續(xù)存在可長(zhǎng)期抗凝。抗凝治療3個(gè)月，特發(fā)性近段血栓復(fù)發(fā)率為10%-27%； 治療6個(gè)月復(fù)發(fā)率可降到7%。中強(qiáng)度抗凝治療（INR2.0-3.0）和更高強(qiáng)度抗凝治療（INR3.0-4.5）療效相似，且前者出血危險(xiǎn)性低。,深部靜脈血栓和肺栓塞（二）,抗凝療程可參考以下原則：　　?、沤螐?fù)發(fā)性血栓應(yīng)比遠(yuǎn)段孤立性血栓抗凝時(shí)間長(zhǎng)；　　?、平紊铎o脈血栓抗凝治療應(yīng)≥3個(gè)月，原因不明或病因不能去除者應(yīng)≥6個(gè)月；　

21、　?、且韵虏∪藨?yīng)考慮長(zhǎng)期治療：發(fā)作>1次的特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第Ⅴ因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)C、S缺乏，實(shí)驗(yàn)室檢查有血栓形成傾向者。,ACCP推薦的口服抗凝藥物適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍,1、華法林的藥學(xué)機(jī)理2、華法林的用法用量與注意事項(xiàng)3、手術(shù)與華法林4、華法林使用指征5、妊娠與華法林6、華法林的患者健康教育,妊娠的抗凝治療 （一）,華發(fā)林能通過(guò)胎盤，妊

22、娠前三個(gè)月服用可引起特征性的胚胎病，少數(shù)人三個(gè)月后服用也可引起胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及致命的出血。因此除非特殊情況，整個(gè)妊娠期間尤其是前三個(gè)月，應(yīng)盡可能避免使用華發(fā)林。肝素不能通過(guò)胎盤，妊娠婦女可選用肝素抗凝，但肝素不足以預(yù)防妊娠婦女的血栓栓塞，栓塞并發(fā)癥比華發(fā)林引起的胚胎病后果更嚴(yán)重。,妊娠的抗凝治療 （二）,換瓣的妊娠婦女抗凝治療有以下三種方案可供參考：　?、湃虘?yīng)用肝素或低分子量肝素治療；　?、迫虘?yīng)用華法林，僅在妊娠38周

23、臨近分娩時(shí)改用肝素或低分子量肝素；　?、乔叭齻€(gè)月應(yīng)用肝素或低分子量肝素，第4個(gè)月到妊38周用華法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。肝素或低分子量肝素應(yīng)在監(jiān)測(cè)下給予足量。肝素35000U bid ih，每周至少監(jiān)測(cè)兩次。第7個(gè)月后肝素結(jié)合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天為100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa 水平維持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小時(shí)停藥，產(chǎn)后聯(lián)合應(yīng)用肝素和華法林4-5天。,1、華法林的藥學(xué)機(jī)理