華法林抗凝作用的影響因素

1、華法林抗凝作用的影響因素,李延梅,抗凝專業(yè)學員,指導老師,李波霞,1 概述2 抗凝作用的影響因素3 總結,主要內容contents,華法林的抗凝機制,華法林為香豆素類抗凝藥，通過抑制肝臟維生素K環(huán)氧化物還原酶，使無活性的氧化型維生素K(KO) 無法轉化為有活性的還原型維生K(KH2)，阻斷維生素K的循環(huán)利用，干擾維生素K依賴性凝血因子II、VII、IX、X 及抗凝蛋白C、抗凝蛋白S的合成,阻礙凝血因子氨基末端谷氨酸殘基的γ羧化

2、作用，使凝血因子停留在無活性的前體階段而達到抗凝目的。,華法林抗凝作用影響因素,西藥,1 基因多態(tài)性對華法林抗凝作用的影響,華法林的個體化用藥研究逐漸集中在與藥物代謝有關的基因上，如細胞色素P4502C9(cytochromeP4502C9，CYP2C9)基因、維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體1(vitamin K epoxide reductasecomplex subunit 1，VKORC1)、細胞色素P4504F2(cytochro

3、meP450 4F2，CYP4F2)、γ-谷氨酰胺羧化酶(gamma-glutamylcarboxylase，GGCX)和鈣腔蛋白(calumenin，CALU)基因，其他還有環(huán)氧化物水解酶(epoxide hydrolase，EPHX1)、載脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)基因等，其中CYP2C9、VKORC1基因多態(tài)性已成為近年研究的重點。,,細胞色素P4502C9(CYP2C9)基因,華法林是由S-和R-對映

4、異構體組成的消旋體，在穩(wěn)定狀態(tài)下S-華法林提供了60%-70%抗凝活性，S-華法林85%以上由CYP2C9代謝為無活性的6-和7-羥基化物。,CYP2C9基因,,,,野生型CYP2C9*1,,突變型CYP2C9*3,,突變型CYP2C9*2,,,,,正常的酶代謝活性,,降低的酶代謝活性,細胞色素P4502C9(CYP2C9)基因,CYP2C9*2和CYP2C9*3變異基因型可使CYP2C9酶活性降低，華法林的代謝及消除減少，最終使個體抗

5、凝所需的華法林劑量偏低。因此，CYP2C9*2或CYP2C9*3基因型的患者在華法林治療的初始階段，容易出現INR超過治療窗，出血的并發(fā)癥發(fā)生率也相應增加。,,維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體1(VKORC1)基因,維生素K環(huán)氧化物還原酶復合物亞單位1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)是維生素K依賴性凝血因子生成的限速酶。華法林因抑制該酶而阻斷了維生素K以輔因子的形式

6、參與羧化酶的催化反應，抑制了凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性，從而產生抗凝作用。,VKORC1基因,,,,,野生型GG,,突變型AA,,突變型GA,,,,,,雜合突變基因型VKORC1-1639GA與野生基因型相比，攜帶雜合突變基因型的患者需要華法林劑量相對較低的；純合子突變基因型VKORC1-1639AA與野生基因型相比，攜帶純合子突變基因型的患者需要的華法林劑量更低一些,維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體1(VKORC1)基因,2 中藥對

7、華法林作用的影響,含有水楊酸及香豆素類等抗血小板活性成分，與華法林聯用可增強其抗凝作用,導致出血并發(fā)癥的發(fā)生。,2 中藥對華法林作用的影響,銀杏黃酮和銀杏內酯,黃酮類,,可抑制血小板聚集，與華法林具有協同抗血栓作用,2 中藥對華法林作用的影響,人參主要含有人參皂苷，人參皂苷可以影響華法林代謝。有資料顯示，人參皂苷Re和Rf能增加CYP2C9和CYP3A4的活性，人參皂甙Rd能微弱抑制CYP2C19和CYP2C9的作用，綜合效應加快華法林

8、代謝,使其作用減弱。圣約翰草通過增強肝臟CYP2C9或CYP3A4活性,使華法林消除增加。貫葉連翹能CYP1A2，CYP2C9等酶的代謝能力，與華法林聯用可導致其產生抵抗效應。,3 西藥對華法林作用的影響,,藥效學相互作用,,①改變維生素K的吸收利用；②影響與維生素K相關的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成與水平；③對止血過程的影響；④改變華法林對受體的親和力和干擾血小板功能等。,磺胺類、左氧氟沙星、呋喃唑酮、頭孢唑林、頭孢哌酮、氯霉素、紅

9、霉素等因抑制腸道細菌產生維生素K，影響維生素K生成而使凝血酶原合成減少，華法林的抗凝作用增強,,鄭策[10]研究提示，左氧氟沙星在合用藥中增強華法林抗凝效果的作用最強,,,3 西藥對華法林作用的影響,,合用其他藥物（如肝微粒體酶誘導或抑制劑）而降低華法林的吸收，改變華法林的生物利用度、與血漿蛋白的結合率，減弱華法林的代謝等，進而影響其抗凝作用,,,藥動學相互作用,大環(huán)內酯類、氯霉素等抗生素、胺碘酮、別嘌醇、單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼)

10、、西咪替丁、甲硝唑、咪康唑等抑制肝微粒體酶，使華法林的代謝降低，血藥濃度升高、半衰期延長,,苯巴比妥、格魯米特、卡馬西平、鎮(zhèn)靜催眠藥、利福平、灰黃霉素等誘導肝臟細胞色素氧化酶系統(tǒng)，使華法林的代謝增加，從而抗凝作用減弱,,4 年齡因素對華法林抗凝作用的影響,年齡被認為是應用華法林出血的獨立危險因素，隨著年齡增長，肝臟代謝與腎臟排泄能力下降，華法林清除率降低，老年患者對華法林的敏感性增高，老年患者更易發(fā)生出血等并發(fā)癥。也有學者報道可能的原因

11、為：華法林是兩種光學同分異構體R型和S型的消旋體混合物，老年人對消旋異構體R的清除略低于年青人，而異構體S的清除不受年齡影響。因此，年齡越大，華法林清除越少，影響華法林抗凝作用越顯著。老年患者服用華法林應格外謹慎，增減劑量的幅度不能太大，密切監(jiān)測INR對老年患者尤其重要。,5 飲食和生活習慣華法林抗凝作用的影響,芒果汁富含維生素A，可使INR升高。不飽和脂肪油如魚油能抑制血小板聚集和干擾維生素K依賴性凝血因子的合成，增強華法林的抗凝作用

12、。,增強,5 飲食和生活習慣華法林抗凝作用的影響,華法林通過干擾維生素K的循環(huán)利用，抑制維生素K依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮作用。因此，長期接受華法林抗凝治療的患者對飲食中維生素K的變化非常敏感，當患者突然改變飲食習慣，可能使體內吸收的維生素K 量發(fā)生較大的改變，從而影響華法林抗凝療效，尤其是富含維生素K的食物對華法林的抗凝效果影響更為明顯。食物中的維生素K通過維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路生成KH2，抵消華法林抗凝作用。,減弱,5 飲食和生

13、活習慣華法林抗凝作用的影響,長期吸煙和飲酒能增強肝藥酶活性，降低華法林的抗凝作用！??！,減弱,6 疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響,肝功能低下對華法林抗凝作用的影響,,,肝臟是維生素K依賴的凝血因子合成的主要場所,肝功能受損減少了體內凝血因子的合成，間接增強了華法林的抗凝作用,肝功能受損可影響華法林體內藥動學過程。華法林口服吸收后主要與血漿白蛋白結合，其蛋白結合率可高達99.4%，肝功能受損時可引起白蛋白合成減少，血漿白蛋白水平降低

14、，使游離華法林血藥濃度驟升。,6 疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響,,,甲狀腺功能亢進患者維生素K依賴的凝血因子的分解代謝增加，進而對華法林敏感性增加，華法林作用增強，劑量需減少。。,甲狀腺功能低下患者維生素K依賴的凝血因子的分解代謝降低，進而對華法林敏感性降低，華法林作用減弱，劑量需增加。,甲狀腺功能亢進和低下對華法林抗凝作用的影響,6 疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響,營養(yǎng)不良對華法林抗凝作用的影響,,,患者胃液分泌和吸收的

15、表面積發(fā)生改變，影響華法林的吸收，華法林抗凝作用減弱,患者肝臟合成白蛋白減少，使華法林的蛋白結合率發(fā)生改變，影響華法林的分布，華法林抗凝作用減弱。,6 疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響,腹瀉、嘔吐對華法林抗凝作用的影響,腹瀉、嘔吐的患者會減少維生素K的吸收，進而使華法林的抗凝作用增強。,6 疾病和病理狀態(tài)對華法林抗凝作用的影響,胃病或胃腸道吸收功能障礙對華法林抗凝作用的影響,胃病或胃腸道吸收功能障礙的患者胃液分泌及胃粘膜吸收表面積改

16、變，影響華法林的吸收，華法林抗凝作用減弱。,華法林的理想治療主要取決于是否將 INR維持在治療窗內。然而，患者對華法林劑量的反應受到上述諸多因素的影響。因此華法林治療應個體化，且華法林的臨床個體用藥量差異是由多種因素決定的。在使用華法林時要注意上述因素的影響，以更好更快地發(fā)揮華法林的抗凝作用，并積極監(jiān)測華法林的抗凝指標 INR，使治療在安全有效的范圍之內，從而真正地提高醫(yī)療的水平，切實為患者服務。,總結,華法林的理想治療主要取決于是否將

17、 INR維持在治療窗內。然而，患者對華法林劑量的反應受到上述諸多因素的影響。因此華法林治療應個體化，且華法林的臨床個體用藥量差異是由多種因素決定的。在使用華法林時要注意上述因素的影響，以更好更快地發(fā)揮華法林的抗凝作用，并積極監(jiān)測華法林的抗凝指標 INR，使治療在安全有效的范圍之內，從而真正地提高醫(yī)療的水平，切實為患者服務。,總結,參考文獻,1.鄭策，梅丹．影響華法林抗凝血作用的有關因素[J]．藥物不良反應雜志, 200, 9(4):25

18、6-260.2.許俊堂，胡大一．華法林的臨床應用[J]．中國醫(yī)刊, 2004, 39(10):43-46.3.Redman AR．Implications of cytochrome P4502C9 polymorphism on warfarin metabolism and dosing[J]．Pharmacoth-erapy, 2001, 21(2):235-242.4.Gage BF, Eby C, Milligan P

19、E, etal. Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarin[J]. Thromb Haemost, 2004, 91(1):87-94.5.Hirsh J, Fuster V, Ansell J, etal. American Heart Association/American College of

20、 Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy[J]. Circulatio, 2003, 107(12):1692-1711. 6.Goodstadt , Ponting CP. Vitamin K epoxide reductase: homologyactive site and catalytic mechanism[J]. Trends Biochem Sci, 2004,

21、29(6):289-292.7.Sconce EA, Khan IT, King BP, etal. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requir- ements:proposal for a new dosing regimen[J]. Blood, 2005, 10

22、6(7):2329-2333．8.Carlquist JF, Home BD, Muhlestein JB, etal. Genotypes of the eytochrome P450 isoform, CYP2C9, and the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable dose:a prospective study[J

23、]. Thromb Thrombolysis, 2006, 22(3):191-197.9.Rieder MJ, Riener AP, Gage BF, etal. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J]. N Engl J Med, 2005, 352(22):2285-2293．10.鄭策．95例患者華法林抗凝情