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文檔簡介
1、研究目的:本研究旨在分析人口學因素和臨床因素與瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后華法林穩(wěn)態(tài)劑量的相關(guān)性,研究相關(guān)基因位點(VKORC1和 CYP2C9)基因多態(tài)性對術(shù)后華法林穩(wěn)態(tài)劑量的個別與交叉影響,評價五種華法林穩(wěn)態(tài)劑量預測模型對全體患者及各個亞組患者穩(wěn)態(tài)劑量的預測效能,驗證五種華法林穩(wěn)態(tài)劑量預測模型對全體患者及各個亞組患者術(shù)后5日是否進入治療窗是否存在預測能力。
研究方法:回顧性收集天津市胸科醫(yī)院心血管外科2014年2月至2014年10月
2、行瓣膜置換術(shù),術(shù)后需行華法林抗凝的188名患者。收集患者相關(guān)人口學信息,包括年齡、性別、身高、體重、體表面積(Body Surface Area, BSA)、吸煙史等人口學因素;收集相關(guān)臨床因素,包括高血壓、糖尿病、心房纖顫、術(shù)前腦卒中、心功能分級、合并用藥情況等;收集患者瓣膜置換后抗凝相關(guān)數(shù)據(jù),包括抗凝穩(wěn)定狀態(tài)時的華法林應用劑量(即華法林穩(wěn)態(tài)劑量),術(shù)后第5日INR數(shù)值。
?。?)對比人口學因素及臨床因素對患者術(shù)后華法林穩(wěn)態(tài)劑
3、量的影響,并明確各個因素與華法林穩(wěn)態(tài)劑量的相關(guān)性。根據(jù)患者華法林穩(wěn)態(tài)劑量將所有患者分為三組:低劑量組(≤2.25mg/day)、中劑量組(2.25-4.5mg/d)、高劑量組(≥4.5mg/day)。對比三組患者人口學因素及臨床因素,明確其在不同華法林穩(wěn)態(tài)劑量組別之間的差別。
?。?)明確VKORC11173(rs9934438)、VKORC1-1639(rs9923231)、CYP2C9*2(rs1799853)、和CYP2C
4、9*3(rs1057910)在全組患者中表達分布情況,分析各基因型對華法林穩(wěn)態(tài)劑量及術(shù)后5日INR的影響,再對患者不同位點多態(tài)性加以疊加,明確上述位點對華法林穩(wěn)態(tài)劑量及術(shù)后5日INR的交叉影響作用。
?。?)對目前國內(nèi)外已有的劑量模型進行效能比較,通過比較劑量模型的預測絕對誤差均值(MAE)和預測百分比,尋找預測最接近實際劑量的模型。判斷華法林穩(wěn)態(tài)劑量模型對術(shù)后5日是否進入治療窗進行預測。
研究結(jié)果:
?。?)
5、年齡與華法林穩(wěn)態(tài)劑量并非負相關(guān),年齡增高更多的作用體現(xiàn)在老年人群中,在其他人群中,年齡對于華法林穩(wěn)態(tài)劑量的影響比較微弱。體質(zhì)量因素(包括身高、體重、BSA)與華法林穩(wěn)態(tài)劑量存在弱正相關(guān),更多作用在偏輕和偏重的個體上。其他人口學因素及臨床因素并不能對華法林維持劑量產(chǎn)生較大影響。
?。?)本研究發(fā)現(xiàn)VKORC1-1639 AG/GG組(4.02±0.882 mg/day)較之AA組(3.09±0.728mg/day)的平均穩(wěn)態(tài)劑量更
6、高,且具有統(tǒng)計學差異。比較CYP2C9*1*1組(3.24±0.811mg/day)和*1*2/*1*3組(2.82±0.623mg/day)的平均華法林穩(wěn)態(tài)劑量,提示*1*1組的平均穩(wěn)態(tài)劑量更高,且具有統(tǒng)計學差異。根據(jù)WRI分組,WRI=0組:2.82±0.624mg/day, WRI=1組:3.12±0.735mg/day, WRI=2組:4.02±0.883mg/day,提示W(wǎng)RI=2組的平均穩(wěn)態(tài)劑量更高,且具有統(tǒng)計學差異。這提示
7、VKORC1-1639和CYP2C9對華法林穩(wěn)態(tài)劑量存在交叉影響。
?。?)比較VKORC1兩組術(shù)后第5日平均INR,AA組(1.72±0.536),AG/GG組:(1.44±0.385),具有統(tǒng)計學差異。術(shù)后5日AG/GG組中達到治療窗的比例較AA組明顯減少。這說明VKORC1對術(shù)后5日的INR也存在較大影響。比較CYP2C9兩組術(shù)后第5日平均INR,*1*1組(1.68±0.522),*1*2/*1*3組:(1.78±0.5
8、94),無統(tǒng)計學差異??ǚ綑z驗提示兩組術(shù)后5日進入治療窗比例無明顯差異。術(shù)后5日正處于治療窗的患者比例是WRI=0組(52.9%), WRI=1組(59.1%),WRI=2組(31.8%)。提示華法林敏感度較低的WRI=2組術(shù)后5日達到治療窗的患者比例明顯降低。
(4)只有FDA指導意見高估了華法林穩(wěn)態(tài)劑量,其他四種模型全部低估了華法林穩(wěn)態(tài)劑量。五種模型的預測劑量與實際穩(wěn)態(tài)劑量皆存在統(tǒng)計學差異。MAE最低的是IWPC預測模型(
9、0.65±0.558mg),HUANG預測模型(0.67±0.524mg)次之。FDA指導意見、IWPC劑量模型和HUANG預測模型理想預測百分比超過50%,分別為57.4%,58.5%,59.6%。亞組分析后 IWPC劑量模型和 HUANG預測模型在絕大部分亞組中理想預測百分比超過50%,只有在高劑量組和高敏感組中預測效能略差。而其他幾種模型在大部分亞組中預測能力較差。
?。?)本研究還應用受試者工作曲線(ROC)評價華法林穩(wěn)
10、態(tài)劑量預測模型在預測術(shù)后5日是否進入華法林治療窗中的應用意義。結(jié)果提示HUANG預測模型的AUC為:0.602,其他劑量預測模型AUC皆未超過0.6。
研究結(jié)論:
1、年齡對華法林穩(wěn)態(tài)劑量的更多作用體現(xiàn)在老年人群中。體質(zhì)量因素(包括身高、體重、BSA)與華法林穩(wěn)態(tài)劑量存在弱正相關(guān),更多作用在偏輕和偏重的個體上。其他人口學因素及臨床因素并不能對華法林維持劑量產(chǎn)生較大影響。
2、VKORC1-1639和CYP2
11、C9的多態(tài)性對華法林穩(wěn)態(tài)劑量存在影響,在本研究中VKORC1-1639作用較大,CYP2C9影響較弱,同時兩者存在對華法林穩(wěn)態(tài)劑量的交叉影響。
3、VKORC1-1639對術(shù)后5日的INR也存在較大影響,而CYP2C9則影響不大。華法林敏感度較低的WRI=2組術(shù)后5日達到治療窗的患者比例明顯降低。
4、綜合評價,IWPC劑量模型和HUANG預測模型在全組和絕大部分亞組中理想預測百分比超過50%,只有在高劑量組和高敏感
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