華法林和阿司匹林在比格犬體內藥動學和藥效學相互作用的研究.pdf

1、華法林和阿司匹林分別是抗凝和抗血小板典型藥物。主要用于動脈粥樣硬化和血栓栓塞性疾病長期的初級預防和二級預防。國內一般不聯(lián)用,國外聯(lián)用普遍,僅北美約100萬患者,且有復方制劑的趨勢?？顾ê涂鼓幬锫?lián)用于血栓形成途徑的不同環(huán)節(jié)具有互補作用,但其聯(lián)用(尤其是華法林和阿司匹林)的療效和安全性評價國際爭議很大,目前還沒有非常確切的證據(jù),且現(xiàn)有的臨床實踐指南也未明確說明。聯(lián)用的主要原因是抗血小板藥物對華法林適應癥病人其他合并癥有利,尤其是冠狀動脈疾

2、病,但聯(lián)用可能會增加出血風險。國內外均為臨床試驗,幾乎無任何基礎研究。本研究基于以上背景探討華法林和阿司匹林在比格犬體內藥動學和藥效學相互作用,為臨床合理聯(lián)用提供基礎。
　　本研究目的是定量評價華法林和阿司匹林在比格犬體內藥動學和藥效學相互作用的規(guī)律,為臨床合理聯(lián)用提供依據(jù)。研究分兩部分:(1)首先建立HPLC法同時測定比格犬血漿中R-和S-華法林、阿司匹林和水楊酸藥物濃度的方法,并進行方法學驗證,系統(tǒng)考察方法的專屬性、定量下限、

3、標準曲線、精密度、回收率和穩(wěn)定性等,結果均符合生物樣品分析要求,可為后繼藥動學研究提供基礎,也可用于臨床治療藥物監(jiān)測。(2)考察單次和多次給藥時華法林和阿司匹林單用與聯(lián)用時在比格犬體內藥動學和藥效學相互作用。應用非房室模型方法計算和評價華法林和阿司匹林體內藥效成分R-和S-華法林、阿司匹林和水楊酸單用及聯(lián)用的藥動學參數(shù),及四項凝血指標(APTT、PT、TT和Fib)單用與聯(lián)用的藥效學參數(shù),結果表明,單次和多次給藥時:聯(lián)用組R-/S-華法

4、林和水楊酸的AUC和Cmax較單用組有增加趨勢,CL較單用組有減小趨勢;阿司匹林的AUC、Cmax和CL在兩組間均較為接近。單用和聯(lián)用組多次給藥時R-/S-華法林和水楊酸的AUC和Cmax較單次給藥顯著增加,CL較單次給藥顯著減少;阿司匹林的AUC、Cmax和CL在單次和多次給藥時均較為接近。單次和多次給藥時,聯(lián)用組華法林APTT、PT和INR較單用組有增加趨勢,TT、Fib無改變。單用和聯(lián)用組多次給藥時APTT、PT和INR較單次給藥