泰地羅新在小鼠體內(nèi)的藥動-藥效學(xué)研究.pdf

1、本文以小鼠為試驗動物，進行了泰地羅新在健康小鼠血漿、肺泡上皮細胞襯液和肺組織的藥代動力學(xué)及肺部滲透能力的研究；在建立小鼠多殺性巴氏桿菌感染模型的基礎(chǔ)上研究了泰地羅新在感染小鼠血漿的藥代動力學(xué)，并比較了泰地羅新在健康和感染小鼠血漿的藥動學(xué)特征；考察多種給藥方案泰地羅新對小鼠體內(nèi)多殺性巴氏桿菌的抗菌活性；進行泰地羅新對多殺性巴氏桿菌在小鼠體內(nèi)藥動/藥效學(xué)同步模型的研究，從而更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。本論文的主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下：
　　

2、健康小鼠皮下注射不同劑量的泰地羅新后，按預(yù)定的時間點采集血樣分離血漿(Plasma)、肺泡灌洗液(BALF)和肺組織(Lung)，用LC-MS/MS測定各生物樣品中泰地羅新的濃度。用脲酶法測定血漿及肺泡灌洗液的尿素氮值，根據(jù)公式：肺泡上皮細胞襯液藥物濃度（CELF）=肺泡灌洗液藥物濃度（CBALF）×血漿尿素氮值（Uplasma）/肺泡灌洗液尿素氮值（UBALF）,計算出肺泡上皮細胞襯液（ELF）藥物濃度。應(yīng)用WinNonlin藥動學(xué)軟

3、件的非房室模型處理數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，泰地羅新在健康小鼠血漿、肺泡上皮細胞襯液和肺組織的Tmax分別為0.083 h、0.381±0.238 h和1.125±0.629 h；t1/2分別為14.123±1.758 h、49.494±8.028 h和33.663±2.802 h；AUCELF和AUCLung與AUCPlasma之比分別為1.23~2.18和20.40~27.74。
　　建立小鼠多殺性巴氏桿菌肺炎感染模型，皮下注射不同劑量

4、的泰地羅新，在與健康小鼠相同的時間點采集血樣，采用LC-MS/MS測定血藥濃度，用WinNonlin藥動學(xué)軟件非房室模型處理數(shù)據(jù)，并與泰地羅新在健康小鼠主要藥動學(xué)參數(shù)進行顯著性檢驗。結(jié)果表明，Tmax、Cmax、t1/2和MRT與健康小鼠比較無統(tǒng)計學(xué)差異，Vz/F和CL/F顯著大于健康小鼠，同等劑量下AUC小于健康小鼠。
　　采用20種給藥方案考察泰地羅新在感染多殺性巴氏桿菌小鼠體內(nèi)的抗菌效應(yīng)。結(jié)果表明，泰地羅新對多殺性巴氏桿菌的