亞洲高血壓患者卒中的防治專(zhuān)家版

1、亞洲高血壓患者卒中的防治,JIKEI Heart 研究的益處,,血管緊張素II,異常的血管收縮,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,?醛固酮,?血管加壓素,?膠原,?收縮性,?PAI-1分泌/血栓形成,血小板聚集,超氧化物產(chǎn)生,?內(nèi)皮素,血管平滑肌增生,肌細(xì)胞增生,Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645.,血管緊張素II的病理生理學(xué)作用,WHO最新報(bào)告,“......在導(dǎo)致過(guò)早死亡的原因中，高血

2、壓是唯一的、最重要的可預(yù)防因素......。因此，國(guó)際各國(guó)的高血壓指南始終提倡嚴(yán)格的篩查和治療策略。”,2000 年全球高血壓患者總數(shù) N=9.72億 (95% CI 957-987) ), 26.4%2025年全球高血壓患者總數(shù) N=15.6億 (95% CI 1.54-1.58), 29.2% Lancet 2005; 365:217-223,全球高血壓患者血壓良好控制的患者不足1/3,除此之外，還有很多未治療和未診斷

3、的高血壓患者(2/3),目前高血壓治療并不成功,血壓降低2mmHg心血管事件風(fēng)險(xiǎn)即可降低10%以上,,61項(xiàng)前瞻性臨床觀察的薈萃分析 100萬(wàn)成年人 1270萬(wàn)人-年,Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.,,,,收縮壓平均降低2mmHg,卒中死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低10%,缺血性心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低7%,,,,腎臟疾病,左心室肥厚+功能障礙,血管壁增厚/僵硬,內(nèi)皮功能異常,糖代謝異常

4、,,胰島素抵抗,,神經(jīng)內(nèi)分泌激活,,血壓變化凝血機(jī)制改變,肥胖/內(nèi)臟脂肪堆積,視網(wǎng)膜病變,脂代謝異常,動(dòng)脈粥樣硬化形成,高血壓癥狀血壓升高+.....,卒 中是可預(yù)防的災(zāi)難！,卒中威脅,預(yù)防是最好的治療,防病的醫(yī)生比治療的醫(yī)生更好,,死亡率：全球每年500萬(wàn)人是第二大致死原因發(fā)病率:>每年1500萬(wàn)照顧和護(hù)理費(fèi)用大大增加病人生活質(zhì)量和自理能力大大下降同心臟病突發(fā)相比，許多人更擔(dān)心卒中1000萬(wàn)人中因卒

5、中產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用為15-20億美元,卒中威脅,2000年腦血管疾病的死亡率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,風(fēng)濕性心臟病,高血壓,冠心病,腦血管疾病,其它,,（100 000）,中國(guó)人群死亡及其危險(xiǎn)因素流行水平趨勢(shì)和分布 , 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2005年9月,收縮壓和卒中再發(fā)的關(guān)系,,具有腦血管病史的1520名患者隨訪4年，平均收縮壓和卒中再發(fā)的關(guān)系,降壓治療對(duì)中國(guó)腦血管

6、病患者腦卒中再發(fā)預(yù)防的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究 .中華心血管病雜志，2005;33(7):613-617.,亞洲人比高加索人卒中發(fā)生率更高!!!,卒中的危險(xiǎn)因素,不可糾正的危險(xiǎn)因素年齡較大男性非白人種族家族史既往卒中史,可糾正的危險(xiǎn)因素血壓升高糖尿病心房顫動(dòng) 頸動(dòng)脈疾病高脂血癥吸煙肥胖飲酒過(guò)多,Alberts. Curr Opin Med Res 2003;19:438–441. Eu

7、ropean Stroke Initiative Executive Committee. Cerebrovasc Dis 2003;16:311–337.International Society of Hypertension Writing Group. J Hypertens 2003;21:651–653.,現(xiàn)代高血壓治療的重要支柱,,,血壓降低效果,耐受性/堅(jiān)持服藥,靶器官保護(hù),心血管病死率發(fā)病率預(yù)防,,,,,,,,

8、,,,,,,,,無(wú)事件生存和維持生活質(zhì)量,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),非ACE途徑(如糜酶),血管緊張素原,血管收縮細(xì)胞生長(zhǎng)鈉水潴留交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,腎素,血管緊張素I,血管緊張素II,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶,咳嗽,血管水腫優(yōu)點(diǎn)?,緩激肽?,非活性成分,血管擴(kuò)張抗增殖作用(激肽 ),,,,,,,,,,,,,,醛固酮,AT2,AT1,,,ACE抑制劑對(duì)卒中的作用一級(jí)和二級(jí)預(yù)防,下述研究未證實(shí)ACEI有降壓外的對(duì)卒中的進(jìn)一步降低作

9、用,,特異性選擇阻斷 AT1受體也阻斷非ACE途徑產(chǎn)生的血管緊張素II刺激AT2受體除降低血壓外，有其它療效體內(nèi)沒(méi)有緩激肽的增加 副作用少見(jiàn),血管緊張素受體拮抗劑和ACEI的作用比較,平 衡,AT1阻斷.,血管緊張素II,AT1,AT2,,,,,,,,,,,,,,,,,,獨(dú)立的卒中預(yù)防作用?促進(jìn)神經(jīng)再生,心血管事件鏈：腎素-血管緊張素系統(tǒng)的意義,LIFE, SCOPERENAALIDNT, IRMAMARVALE

10、LITE,OPTIMAAL,,,,VALUEVALIANTVal-HeFTJIKEI HEART,冠心病缺血,血栓TIA心絞痛,心肌梗塞卒中,心率失常功能障礙嚴(yán)重缺血,慢性心力衰竭新出現(xiàn)的其它事件終末期腎病,死亡,健康,動(dòng)脈粥樣硬化左心室肥厚腎臟損害內(nèi)皮功能障礙,高血壓高血脂糖尿病吸煙應(yīng)激,神經(jīng)內(nèi)分泌活化,,,腎小球?yàn)V過(guò)率蛋白尿醛固酮釋放腎小球硬化,血管緊張素II對(duì)器官損害的關(guān)鍵作用,Adapt

11、ed from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 997?1008, Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37?S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 1605?1612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995;

12、9(suppl 5): S19?S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125?130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 1682?1704,

13、 Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 34?40, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179?188,AII AT1 受體,動(dòng)脈粥樣硬化血管收縮血管增厚內(nèi)皮功能障礙,左心室肥厚纖維化重塑凋亡,卒中,死亡,,,,,,,,,,,,,,,,,LV = 左心室; MI = 心肌梗塞; GFR =腎小球?yàn)V過(guò)率,高血壓,心力衰竭心

14、肌梗塞,腎衰竭,,,,,纈沙坦,,,,,JIKEI HEART研究 心血管事件鏈,氧化應(yīng)激/內(nèi)皮功能障礙,靶器官損害,危險(xiǎn)因素:糖尿病高血壓,血管功能缺陷,血管疾病,組織損傷(心肌梗塞，卒中),病理學(xué)重塑,靶器官功能障礙 (慢性心力衰竭、腎臟),死亡,,,,,,,,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-163.,終末期器官衰竭,JIKEI H

15、EART研究,VALIANT,VALUE,JIKEI HEART研究,日本人群中最大規(guī)模的心血管干預(yù)試驗(yàn),JIKEI HEART研究,由研究者啟動(dòng)和指導(dǎo)前瞻性隨機(jī)開(kāi)放盲法終點(diǎn)研究（PROBE）總計(jì)入選日本3081例高血壓、冠心病和/或心衰患者應(yīng)用纈沙坦或非ARB藥物治療高血壓，所要達(dá)到的目標(biāo)血壓為130/80mmHg,Lancet 2007. In Press.,心血管事件鏈: 干預(yù)心血管疾病進(jìn)展,,Adapted from D

16、zau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-63.,危險(xiǎn)因素:高血壓糖尿病 高脂血癥胰島素抵抗,動(dòng)脈粥樣硬化和左心室肥厚,心肌梗塞 (MI),重塑,心室擴(kuò)張,充血性心力衰竭,終末期心臟疾病,死亡,,,,,,,,JIKEI HEART研究,血壓139/81 mmHg,病史高血壓 (88%)冠心病(33%)心力衰竭 (11%)高脂血癥 (53%)糖尿病 (20%),研究設(shè)

17、計(jì),研究假設(shè)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合纈沙坦治療，可以改善高血壓和心血管疾病患者的發(fā)病率和死亡率主要終點(diǎn)心血管發(fā)病率和死亡率的復(fù)合終點(diǎn)*,*：卒中或TIA、MI、CHF或心絞痛的入院、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤、下肢動(dòng)脈閉塞、血肌酐成倍升高或行透析治療,治 療 流 程,非ARB 治療組,,,,,,,,入選,常規(guī)治療（非ARB）,+非ARB,+纈沙坦80mg,+纈沙坦40-160mg,+非ARB,+非ARB,+非ARB,纈沙坦治療組,,,,,,

18、,,,,,目標(biāo)血壓：130/80mmHg,基線(xiàn)血壓: 139.2/ 81.4mmHg,基線(xiàn)血壓: 138.8/81.4mmHg,隨機(jī)分組0,劑量調(diào)整 8-12周,劑量調(diào)整12-16周,研究結(jié)束,-4周,Lancet 2007. In Press.,以上數(shù)值為平均值,患 者 基 線(xiàn) 特 征,Lancet 2007. In Press.,基 線(xiàn) 時(shí) 用 藥 情 況,顯 著 優(yōu) 勢(shì),數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)建議，鑒于纈沙坦組的顯著優(yōu)勢(shì)，

19、研究啟動(dòng)3年后，考慮倫理因素而提前終止,Lancet 2007. In Press.,試 驗(yàn) 資 料,3085例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn),,4例退出,3081例隨機(jī)分組,,,,,纈沙坦組1541例,非ARB組1540例,1541例進(jìn)行ITT分析,1540例進(jìn)行ITT分析,,,8例退出8例失訪,6例退出7例失訪,,,,JIKEI HEART研究：積極的血壓控制,摘自 B .Daholf WCC Hotline Press Conferenc

20、e, September 2006, Spain,血壓研究結(jié)果,時(shí)間 (月),纈沙坦組 (N=1,541),非ARB組 (N=1,540),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,80,100,120,140,160,0,6,12,18,24,30,36,42,收縮壓,(mmHg),

21、舒張壓,//,平均動(dòng)脈壓 131 vs 132 mmHg 無(wú)顯著差異,平均舒張壓 77 vs 78 mmHg 無(wú)顯著差異.,Lancet 2007. In Press.,主要研究終點(diǎn)心血管發(fā)病率和死亡率的復(fù)合終點(diǎn),卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、慢性心力衰竭或心絞痛的入院、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤、下肢動(dòng)脈閉塞、血肌酐成倍升高或行透析治療,0,纈沙坦組 92 次,非ARB組 149次,,,,,HR=0.61, p=0.

22、0002195% CI 0.47-0.79,,危險(xiǎn)人數(shù)纈沙坦組　 1541 1504 1441 1257 1092 855 689 368 368 非纈沙坦組 1540 1502 1447 1262 1075 835 657

23、 344 343,0 6 12 18 24 30 36 42 48,,,,,,,,,,,,,5,10,事件發(fā)生率 %,15,39%,研究結(jié)束時(shí)平均血壓達(dá) 131/77mmHg,Lancet 2007. In Press.,卒中新發(fā)或再發(fā),,纈沙坦組

24、 29次,非ARB組 48次,,,,,HR=0.60, p=0.02895% CI 0.38-0.95,危險(xiǎn)人數(shù)纈沙坦 1541 1504 1442 1258 1093 855 689 368 368 非ARB組 1540 1502 1450 1266 1079 836 656 3

25、43 343,0 6 12 18 24 30 36 42 48,0.0,,,1.0,2.0,3.0,,事件發(fā)生率 %,2.5,1.5,0.5,3.5,,40%,Lancet 2007. In Press.,心力衰竭住院,,纈沙坦組 19次,非ARB組 36次,,,,,HR=0.54, p=0.0

26、2995% CI 0.31-0.94,0,危險(xiǎn)人數(shù)纈沙坦 1541 1504 1441 1257 1093 856 690 369 368 非ARB 組 1540 1502 1448 1264 1077 837 657 343 343,0 6 12 18

27、24 30 36 42 48,事件發(fā)生率 %,,,1.0,1.5,2.5,2.0,,0.5,,46%,Lancet 2007. In Press.,心絞痛住院,,,纈沙坦組 19 次,非ARB組 53 次,,,,,危險(xiǎn)人數(shù)纈沙坦 1541 1504 1441 1257 1092 855 689 368

28、 368 非ARB組 1540 1504 1450 1265 1078 837 658 343 343,0 6 12 18 24 30 36 42 48,HR=0.35, p=0.00007 95% CI 0.20-0.58,0,,,,1,3,4,事件發(fā)生率

29、 %,2,,65%,Lancet 2007. In Press.,終點(diǎn)治療結(jié)果,,p0.00020.02800.75450.00010.02930.03400.89660.75370.9545,主要終點(diǎn)聯(lián)合終點(diǎn)二級(jí)終點(diǎn)卒中/短暫性腦缺血發(fā)作心肌梗死心絞痛住院心衰住院主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤透析，血肌酐雙倍增高 全因死亡率 心血管死亡率,Lancet 2007. In Press.,相關(guān)性討論,在獲得相同血

30、壓控制的同時(shí)，顯著降低心血管事件和西方研究相比，僅為半數(shù)劑量(日本臨床實(shí)踐證實(shí))VALUE, VALIANT and Val-HeFT等研究也證實(shí)其對(duì)日本（亞裔）也具有血壓控制之外的優(yōu)勢(shì) 很可能影響日本以外各國(guó)的臨床實(shí)踐,高血壓的治療-趨勢(shì),,,,目標(biāo)血壓,治療,風(fēng)險(xiǎn),血壓,,,,高血壓的治療-趨勢(shì) 纈沙坦作為附加治療,,,,,血壓控制良好 +靶器官保護(hù) >血壓,目標(biāo)血壓,治療,風(fēng)險(xiǎn),血壓,,,,,纈沙坦的作用機(jī)制優(yōu)勢(shì),

31、在AT1受體部位特異性阻斷AII 刺激 AT2受體 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用抗血栓/促纖溶活性左心室肥厚改善血管結(jié)構(gòu)和功能改善心房顫動(dòng)改善抗纖維化作用 腦血流量/腦血管自身調(diào)節(jié)改善抗炎癥作用 中心動(dòng)脈血壓降低,BD 2002,心-腎-血管事件鏈(Dzau et al 2006) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化,腎素血管緊張素系統(tǒng)活化?血管緊張素II,,,,,,,,氧化和機(jī)械應(yīng)激炎癥,危險(xiǎn)因素,早期組織功能障礙,動(dòng)脈

32、血栓形成和心血管疾病進(jìn)展,終末器官衰竭慢性心力衰竭，終末期腎疾病,靶器官損害,病理學(xué)重塑,死亡,組織損傷（心肌梗塞，卒中，腎功能不全，外周動(dòng)脈功能不全,,,,,纈沙坦阻斷心血管和心臟-腎-血管事件鏈(Dzau et al 2006),,,,,,,,,,死亡,纈沙坦,氧化和機(jī)械應(yīng)激炎癥,危險(xiǎn)因素,早期組織功能障礙,動(dòng)脈血栓形成和心血管疾病進(jìn)展,終末器官衰竭,慢性心力衰竭,終末期腎疾病,靶器官損害,病理學(xué)重塑,組織損傷(心肌梗塞,卒

33、中,腎功能不全,外周動(dòng)脈功能不全,Siragy H. Am J Cardiol. 1999;84:3S–8S.,血管緊張素II對(duì)AT1和AT2受體的作用,ARBS阻斷,AT2,AT1,血管收縮醛固酮釋放氧化應(yīng)激血管加壓素釋放交感神經(jīng)系統(tǒng)激活抑制腎素釋放 腎臟鈉水重吸收細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖,血管擴(kuò)張抗增殖凋亡抗利尿/抑制鈉排泄緩激肽產(chǎn)生一氧化氮釋放,,,血管緊張素受體阻斷劑,安全性的優(yōu)勢(shì)和安慰劑相似非劑量相關(guān)沒(méi)有不

34、良代謝作用無(wú)首劑效應(yīng)無(wú)高血壓反彈無(wú)咳嗽耐受性?xún)?yōu)于其它抗高血壓藥物,BD 2006,預(yù)防心血管疾病進(jìn)展的策略,,生活方式,總的心血管風(fēng)險(xiǎn)包括吸煙,家族史,靶器官損害 ,肥胖-代謝綜合癥,血壓生物標(biāo)記物,卒 中,糖尿病,高脂血癥,高血壓,心血管事件,其 它,,無(wú)事件生存，維持生活質(zhì)量,,血壓控制他汀腎素血管緊張素-阻斷劑聯(lián)合靶器官損害控制阿司匹林,除控制卒中患者血壓外，選擇性AT1阻斷具有獨(dú)特的心血管保護(hù)作用?。?/p>