抗凝藥物的臨床應用

1、抗 凝 藥 物 的 臨 床 應 用,北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 朱鐵楠zhutn@pumch.cn,抗凝藥物的發(fā)展,普通肝素,VKA,低分子肝素,1930s,,,1940s,,,1980s,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,,肝素類藥物,XII,XI,IX,VII,纖維蛋白原,纖維蛋白,X,II,VIII,V,普通肝素,低分子肝素

2、,Clinical pharmacology & Therapeutics .2013; 93(1): 68–77,組織因子,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,磺達肝癸鈉,肝素類藥物作用機制,肝素類藥物作用機制,Jeffrey I. Weitz. Antithrombotic drugs. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th.Edition,LMWH vs. UFH,普通肝

3、素分子量～15000,低分子肝素分子量～5000,,高親和力戊糖結(jié)構,UFH和LMWH藥代動力學、抗凝活性及其他生物活性的差異，主要源于兩者和循環(huán)蛋白及細胞的親和能力不同。,LMWH vs. UFH,肝素類藥物的異同,給藥方案,UFH：治療劑量：先給予5,000 U（或80 U/kg）負荷量，然后予18 U/kg/h持續(xù)靜脈泵入，輸注4~6h后根據(jù)APTT(1.5倍~2.5倍延長)增減劑量預防劑量：5000U 皮下注射 Q12

4、h, 無需監(jiān)測LMWH：0.1ml/10kg體重 皮下注射 QD（預防劑量）或Q12H（治療劑量）磺達肝癸鈉：預防劑量：2.5mg 皮下注射 QD治療劑量：7.5mg 皮下注射 QD（體重50~100kg） 5mg （體重100kg),肝素類藥物治療監(jiān)測: UFH,APTT： 目標值 1.5~2.5倍延長；ACT抗Xa活性：治療前已有APTT延長或肝素抵抗患者

5、；目標值0.3-0.7U/ml,肝素抵抗,定義：使用超常規(guī)劑量UFH(如>1500U/h)才能使APTT或ACT達標可能原因：AT↓肝素清除↑（如妊娠）肝素結(jié)合蛋白水平↑FVIII和/或Fbg↑處理：測定AT水平；采用抗Xa活性監(jiān)測,肝素類藥物治療監(jiān)測,LMWH：通常不需監(jiān)測在腎功能不全（CrCl <30 mL/min)或重度肥胖患者；妊娠；嚴重出血時應考慮監(jiān)測抗Xa活性注射后4小時的目標范圍在0.6～1

6、.0 IU/ml（每天用藥2次）或1.0～2.0 IU/ml（每天用藥1次）磺達肝癸鈉：通常不需監(jiān)測,肝素類藥物相關不良反應,出血：與藥物過量相關；監(jiān)測APTT/抗Xa；魚精蛋白拮抗 1mg: 100U肝素誘導性血小板減少癥(HIT) ：肝素類藥物誘發(fā)、免疫機制介導的伴有血栓高危風險的血小板減少癥發(fā)生率：UFH>LMWH; 外科>內(nèi)科>產(chǎn)科患者應在給藥d4~d14監(jiān)測血小板計數(shù)骨質(zhì)疏松其它：一過性肝

7、功能異常；過敏反應等,HIT發(fā)生機制,HIT的臨床表現(xiàn),血小板減少：多于用藥后5~14d發(fā)生；降低?！?0%血栓：30%~50%；靜脈血栓（VTE）或動脈血栓其它少見表現(xiàn)：靜脈性肢體壞疽；肝素注射部位皮膚壞死；急性全身反應,4Ts臨床可能性評分系統(tǒng),臨床可能性評分：高可能性（6～8分）；中可能性（4～5分）；低可能性（0～3分）,功能檢測: 血小板活化試驗,抗原檢測：免疫學方法,酶聯(lián)免疫吸附試驗（EIA）液相EIA微粒免

8、疫凝膠法,血清素釋放試驗（SRA）肝素誘導的血小板聚集試驗（HIPA）血小板聚集試驗（PAT）血小板微顆粒（流式細胞儀）,HIT診斷：實驗室檢測,如何診斷HIT？,HIT診斷,臨床可能性評估（4Ts評分）,可能性大（≥4分）,可能性小（<4分）,SRA,EIA,陽性,排除其他病因,確立診斷,強陽性,陰性,排除診斷,弱陽性,臨床特征,實驗室檢測,,√,高度懷疑HIT的處理,立即停用所有類型肝素抗凝治療：DTI（

9、阿加曲班） or 磺達肝癸鈉避免！?。。貉“遢斪ⅲ撼浅鲅憩F(xiàn)或擬進行高出血風險的有創(chuàng)操作LMWH華法令：直致PLT計數(shù)恢復,肝素類藥物優(yōu)勢&局限,Thromb Haemost 2009; 102: 892–899,,阿加曲班：人工合成競爭性、可逆性直接凝血酶抑制劑藥理學特性：靜脈給藥；半壽期短（45min）；主要經(jīng)肝臟代謝；與肝素無交叉反應主要適應癥：HIT的替代抗凝治療（特別是腎功能不全患者）用藥及監(jiān)測：1

10、~2ug/kg/min持續(xù)輸注，隨后根據(jù)APTT（1.5~3倍）調(diào)整劑量水蛭素及其類似物：來匹盧定、地西盧定和比伐盧定,胃腸外直接凝血酶抑制劑,傳統(tǒng)口服抗凝藥：華法林,,,,,,,,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,XIa,,XIIa,,IⅩa,,Ⅹa,,IIa,,VIIa,,組織因子,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,蛋白C/蛋白S,×,&#

11、215;,×,抑制肝臟合成II、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S,通過VK 間接抑制多個凝血因子的生成,,存在眾多食物和藥 物之間的相互作用治療窗窄代謝的基因多態(tài)性起效慢,×,×,華法林作用機制,華法林作用機制,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X需經(jīng)過羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)應用，

12、干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化而達到抗凝的目的。,華法林的藥物動力學及藥代學,口服生物利用度高，90 min后血藥濃度達峰值，半衰期36～42 h幾乎完全通過肝臟代謝清除華法林的量效關系受遺傳和環(huán)境因素影響遺傳因素：華法林相關的藥物基因（VKORC1和 CYP2C9基因）多態(tài)性華法林的先天性抵抗凝血因子的基因突變環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài),華法林與多種藥物間相互作用

13、,與華法林競爭與白蛋白結(jié)合的藥物 阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游離華法林↑，抗凝↑促進華法林與受體結(jié)合的藥物 奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍等，游離華法林↓，抗凝↓CYPP450酶誘導劑 利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，華法林代謝↑，抗凝↓CYPP450酶抑制劑 氯霉素、紅霉素、唑類抗真菌藥、胺碘酮、CsA、他莫昔芬、別嘌醇、多種鎮(zhèn)靜和抗抑郁藥等，華法林代謝↓，抗凝↑,華法林與食物、營養(yǎng)制劑間相互

14、作用：營養(yǎng)制品如配方奶粉、維生素制劑、腸內(nèi)營養(yǎng)劑富含vitK食物（綠葉蔬菜、蛋黃、豬肝等）華法林與疾病：延長PT/INR：惡液質(zhì)、腫瘤、發(fā)熱、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、VK缺乏等縮短PT/INR：水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征,為什么治療早期需合并肝素類藥物？,起效緩慢：口服華法林需待循環(huán)中有功能的VK依賴性凝血因子被耗竭，藥物才顯效；華法林抗栓作用主要

15、取決于對FII的抑制給藥初始階段一過性高凝傾向：PC和PS早于凝血因子的合成受抑,維生素K依賴因子半衰期II72 hVII 6 hIX24 hX48 hPC12 hPS24 h,開始起效：-25h達峰時間：36-72h維持時間：4－5d,給藥劑量與監(jiān)測,初始給藥劑量：3mg，不建議給予負荷量VTE患者應與肝素類藥物重疊至少5~7日監(jiān)測：INR 2.0~3.0 （瓣膜置

16、換2.5~3.5）華法林抵抗：基因多態(tài)性檢測；藥物、飲食或疾病因素增大劑量：每日9-12mg，甚至更高劑量換用其他抗凝藥：肝素類或口服直接凝血因子抑制劑,華法林高凝并發(fā)癥,皮膚壞死或靜脈性肢體壞疽：常發(fā)生在服藥后3～8天，由皮下脂肪內(nèi)小靜脈或毛細血管內(nèi)廣泛微血栓形成或肢體靜脈嚴重回流障礙所致，可能與PC和PS缺乏相關紫趾綜合征：多發(fā)生于用藥3~8周，膽固醇栓塞導致的非出血性皮膚并發(fā)癥預防：應與其他抗凝劑（肝素類）

17、重疊數(shù)日至INR達目標值（至少5~7日）。,華法林出血并發(fā)癥,多為藥物過量所致預防：監(jiān)測與調(diào)控INR處理：輕度出血：單純停藥INR明顯延長、嚴重出血： - 停藥 - 補充凝血因子(PCC、FFP) - 中和華法林(VK),對維生素K糾正華法林過量的評價,仍需長期口服抗凝者盡量不用給藥劑量和途徑：靜脈給藥：糾正較快，一般0.5~1mg已足夠，且可避免恢復使用華法林時出現(xiàn)一過性耐藥口服：1~2.

18、5 mg，一般不發(fā)生過度糾正，且無過敏和皮膚反應。皮下注射：效果相對較差，比靜注更易發(fā)生過度糾正。,Patriquin C, Crowther M: Treatment of warfarin-associated coagulopathy with vitamin K. Expert Rev Hematol 4:657–667, 2011.,華法林與妊娠,華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個月華法林相對禁

19、忌。建議換用肝素類藥物抗凝妊娠后期：可服用華法林，但盡量不用。若臨產(chǎn)前仍服用，胎兒出血的風險較大。不通過乳汁，可用于哺乳婦女,口服華法林患者圍手術期處理,OAT患者擬行急診手術,24h內(nèi),24h后,Vit K1 2~4mg ivPCC/FFP,Vit K1 2~4mg iv,口服華法林患者圍手術期處理,OAT患者擬行擇期手術,步驟1根據(jù)手術出血風險評估是否需停OAT,出血風險中或高,出血風險低或極低,繼續(xù)OAT,步驟2

20、根據(jù)血栓事件風險評估是否需橋接治療,高血栓風險,低血栓風險,停用OAT,Bridging,No bridging,步驟3根據(jù)再栓/出血風險評估術后抗凝開始時間及方式,,,中等血栓風險,No or Consider Bridging,根據(jù)出血風險患者分組,極高危神經(jīng)外科（腦或脊髓手術）心臟手術（搭橋或換瓣）高危大血管手術（如腹主動脈瘤）泌尿系大手術（前列腺切除術、膀胱癌手術）下肢骨科大手術（髖、膝關節(jié)置換術）肺葉切除腸管

21、吻合術永久起搏器或除顫器置入術部分有創(chuàng)操作（腎活檢、前列腺活檢、宮頸錐切、心包穿刺術、結(jié)腸息肉切除術）中危其它腹部手術其它胸科手術其它骨科手術其它血管手術,低危腹腔鏡下膽囊切除術腹腔鏡下腹股溝疝修補術口腔操作皮膚科操作眼科操作冠造胃鏡或腸鏡部分有創(chuàng)操作（骨穿或活檢、淋巴結(jié)活檢、胸腹腔穿刺、關節(jié)穿刺）極低危拔牙或潔齒部分皮膚活檢或腫物切除部分白內(nèi)障手術,根據(jù)血栓栓塞事件風險患者分組,口服華法林患者

22、圍手術期處理,Bridging anticoagulation,No bridging anticoagulation,,,d-5：停用華法林d-3：加用靜脈UFH或皮下LMWHd-1：檢測INR（如>1.5，予VitK1 1-2mg）；晨起予末次LMWH（bid給藥則停用晚劑量；Qd給藥則減半）d0：術前4-6h停用iv UFH；評估術后手術部位止血情況；手術日當晚如可進水，可恢復華法林d1-d3：術后48~72

23、h后根據(jù)止血情況恢復UFH/LMWH；患者可進水后恢復華法林D5-6：如INR達標，停用UFH/LMWH,d-5：停用華法林d-1：檢測INR（如>1.5，予VitK1 1-2mg）d0：手術日當晚如可進水，可恢復華法林d1-d3：患者可進水后恢復華法林,新型口服抗凝藥,Ⅹa因子抑制劑和IIa因子抑制劑,新型口服抗凝藥物分類,Bates S, Weitz J. Br J Haematol 2006;134(1):

24、3-19,直接Ⅹa因子抑制劑較少的抗凝作用之外的影響抗凝高效治療窗更寬不影響生理性初級止血,直接IIa因子抑制劑除抗凝作用之外，可能還會對炎癥、血小板功能等影響,Ⅹa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IⅩa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,,血栓形成,,,NOACs的作用機制比較,NOACs藥理特性的比較,新型口服抗凝藥與華法令,,服用NOACs3小時后血藥濃度達到峰值，抗凝療效最佳達比

25、加群與aPTT呈線性關系利伐沙班呈劑量依賴性延長PT,,NOACs的治療窗較華法林更寬NOACs中，Ⅹa因子抑制劑治療窗較IIa因子抑制劑更寬,,新型口服抗凝藥物的特點是無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，與藥物和食物的相互作用較少.,治療窗寬,較少的食物藥物相互作用,藥代動力學和藥效學可預測,,,,NOACs無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標,NOACs無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標,Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005

26、; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004Frost C, et al.Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):476-87.,利伐沙班的血藥濃度呈劑量依賴性增加,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,1,10,100,1000,平均血藥濃度(ng/mL),時間(h),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100倍劑量范圍內(nèi)觀察到隨著劑量增加，阿哌沙班暴露量增加,Xa因子抑制劑藥代動力學可預測,利伐沙班血漿濃度μg/l,時間(h),在健康志愿者中單劑量給藥,利伐沙班的PT值呈濃度依賴性延長即使不同的PT試劑的靈敏度差異較大，PT仍可提供一些定量信息,Europace (2013) 15, 625–651Barrett et al. Th

28、romb Haemost 2010;104:1263-71,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,阿哌沙班血漿藥物濃度(ng/ml),抗Xa因子(阿哌沙班單位)(ng/ml),r2=0.8794,抗Xa因子活性與阿哌沙班血藥濃度間顯示出近乎線性的關系,在阿哌沙班的II期臨床試驗中，

29、從348名有急性癥狀的DVT患者中采集1,136 份血樣。,Xa因子抑制劑藥效學可預測,利伐沙班起始濃度(ng/ml),時間(s),Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):4–9,抑制Ⅹa因子比抑制IIa因子有更廣泛的治療窗，達到同樣的抗凝效果，Ⅹa因子具有更寬的血藥濃度范圍,Xa因子抑制劑具有較寬的治療窗,中華內(nèi)科雜志. 2012;51(11):916-921.Europace (2013) 15

30、, 625–651,新型口服抗凝藥物的特點是無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，與藥物和食物的相互作用較少,2012心房顫動抗凝治療中國專家共識,*如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素#如維拉帕米、奎尼丁,Xa因子抑制劑與藥物、食物相互作用較少,European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253,NOACs無需根據(jù)凝血監(jiān)測進行劑量調(diào)整,無特異性凝血試驗用于監(jiān)測NO

31、ACs的抗凝療效，不應根據(jù)凝血監(jiān)測進行劑量調(diào)整抗凝療效不受年齡、性別、體重和輕度肝腎功能影響,NOACs無需劑量調(diào)整的原因,年齡和性別,Kubitza D et al. Poster presented at EFORT 2007,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,PT的延長(相對于基線的改變),時間 (小時),,,,,血漿濃度 (μg/l) (幾何平均),,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,,0,50,100,150,200,250,300,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,年齡、性別對利伐沙班抗凝療效無明顯影響,體重對利伐沙班藥代動力學及藥效學影響小,體重對利伐沙班的藥代動力學無相關性影響不同體重組，AUC無顯著性差異在體重≤50 kg的受試者中，其Cmax增高～24%，但不具有臨床相關性

34、在各個體重范圍內(nèi)，利伐沙班的藥代動力學和藥效學密切相關,Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:218–226,利伐沙班10 mg,,,,,,時間 (小時),,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利伐沙班血漿濃度 (µ

35、g/l),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AUC：血藥水平時間曲線下面積,輕度肝損害患者與健康對照者相比，對利伐沙班PK、PD無顯著影響,Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007; (Suppl. 2):P-M-635,利伐沙班10 mg,利伐沙班血漿濃度(µg/l),時間 (小時),PT的延長 (相對于基線的改變)),時間 (小時),,,200,24,,,,,,

36、,,,0,4,8,12,16,20,,,,,,,,0,50,100,150,250,300,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,輕度肝功能損害對利伐沙班抗凝療效無明顯影響,,腎功能損害程度增高時，利伐沙班清除率降低輕度、中度、重度腎功能不全患者的AUC顯著升高藥效(如延長的PT)也隨腎功能不全程度增加而增加但是，總的來說，腎功能對利伐沙班PK、PD的影響較小輕度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量,

37、,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,,,,,,0,50,100,150,200,250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,利伐沙班血漿濃度(µg/l),,,,Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703–712,利伐沙班 10 mg,AUC：血藥水平時間曲線下面積,PT的延長 (相對于基線的改變)),*該結(jié)論源自利伐沙班的臨床研究結(jié)果

38、,輕度腎功能損害對利伐沙班抗凝療效無明顯影響,已批準適應癥及推薦劑量,,NOACs的優(yōu)勢與劣勢,優(yōu)勢起效迅速，可減少或避免使用肝素類抗凝藥物食物、藥物相互作用少，治療窗寬泛，可固定劑量給藥，無需常規(guī)監(jiān)測因出血事件減少、無需監(jiān)測，可減少住院日及相關治療費用藥物清除迅速，顱內(nèi)出血風險低，較少需要藥物拮抗,劣勢嚴重腎功能不全患者需減量或禁忌使用，進行有創(chuàng)操作前需更長停藥時間臨床需要時（嚴重出血事件或需有創(chuàng)操作）缺乏簡單有效的

39、實驗室監(jiān)測方法藥物費用高半衰期短，依從性差患者易增加血栓事件風險；臨床需要時無有效拮抗劑,藥物相互作用：P-糖蛋白與藥物轉(zhuǎn)運,藥物相互作用：利伐沙班/阿哌沙班,藥物相互作用：達比加群酯,P-gp強抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、酮康唑）：血藥濃度↑P-gp強誘導劑（利福平、苯妥英、卡馬西平）：血藥濃度↓PPI：↓藥物吸收,NOACs何時需實驗室監(jiān)測？,嚴重出血事件急診手術肝/腎功能不全可能存在藥物間相互

40、作用治療中的出血/血栓事件極度消瘦或肥胖,NOACs的實驗室監(jiān)測,NOACs出血事件的管理,目前尚無有效拮抗藥物Promising antidote：Idarucizumab（達比加群拮抗劑）; Andexanet Alfa (FXa抑制劑） 活性炭口服血液透析：達比加群酯（～60%）凝血酶原復合物：未證實人重組活化VII因子：未證實,Idarucizumab for Dabigatran Reversal.

41、N Engl J Med 2015; 373:511-520,Suggested strategy for management of NOACs-associated bleeding.,Siegal D M et al. Blood 2014;123:1152-1158,口服抗凝藥的選擇,宜個體化：并非所有患者均適合選用NOA嚴重肝腎功能不全或機械瓣患者：華法令NOA之間的選擇：依從性差：利伐沙班消化性潰瘍：利伐沙班或阿