凝血與抗凝藥物的新視點

1、凝血機制與抗凝藥物的新視點周 軼,對凝血機制認識的進展,內皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TXA2,凝血瀑布,,,血栓,,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集,,,,,凝血酶是凝

2、血過程中的重要介質，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,,,,動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復雜未形成血栓時危險度低，以

3、預防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時危險度高，治療以抗凝血因子為主要措施,傳統(tǒng)凝血模式分為內源性及外源性凝血途徑,,,,,,,,內源性(接觸因子)途徑,外源性(組織因子)途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,VIIa,,組織因子,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,對傳統(tǒng)

4、凝血模式的質疑,內源性凝血途徑,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,VIIa,,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,XII因子缺乏患者無出血傾向,?,血栓形成由外源性途徑開始,內源性途徑,外源性途

5、徑,,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,IIa因子在凝血機制中的作用,,,,,,,內源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,血小板激活,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BI

6、OLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,激活,XIIa因子參與接觸性血栓形成,VIIa,

7、組織因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,小 結,血栓形成與內皮損傷有關IIa因子在凝血機制中的作用不容忽視血栓形成途徑分為外源性途徑與接觸性血栓途徑XII因子參與接觸性血栓形成,常用抗凝藥物抗凝機制,,,三大抗凝體系,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IX

8、a,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,組織因子途徑抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,肝素類、戊糖及水蛭素抗凝作用位點,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活

9、,激活,激活,,,,,,,,,,,,,,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,組織因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺達肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,肝素類抗凝藥物抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest

10、 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,分子量5400以上才具有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25,肝素必須與AT及IIa分子結合才能發(fā)揮抗IIa作用, 為分子鏈長度依賴性,,,,Xa,AT,,,,,,肝

11、素分子鏈,,,,,IIa,AT,,,,,,,肝素分子鏈,抗IIa示意圖,抗Xa示意圖,肝素只與AT分子結合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度,抗IIa活性隨分子量增加而升高,各類肝素分子量,抗IIa活性與肝素分子量相關,抗Xa活性1 IU/ml 時的抗IIa活性,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–962,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活

12、性,低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,常用肝素類藥物的分子量,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1

13、997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素類抗凝藥物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝藥物,代表藥物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素,達肝素)依諾肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺達肝癸鈉,只有抗Xa活性,水蛭素類與非水蛭素類,比伐盧定阿加曲班,只有抗IIa活性,,,,,

14、,,,,,,,,,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑,VIIa,,,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGI

15、CAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,組織因子,抗凝與肝素引起的血小板減少癥（HIT）,,,HIT/HITTS,HIT定義HIT(Hepaein－Induced Thrombocytopenia)是一種免疫介導的疾病,臨床表現為使用肝素后血小板數量的減少 ，有明顯地致殘率和致死率使用肝素的患者HIT確診率為1.5% - 3%以肝素治療為主的住院患者發(fā)病率超過50%。,,N Engl J Me

16、d 1995;332:1330-5,HIT相關名詞,肝素引起的血小板減少 (HIT) 也稱為 II 型HIT, 白色血塊癥候群和肝素并發(fā)的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT)肝素”引起”血小板減少已有肯定的證據(即可以檢測出依賴肝素的抗體)非免疫性肝素并發(fā)的血小板減少 (非免疫性HAT) 也稱為 I 型HIT, HAT沒有依賴肝素的抗體可能有其他因素能引起血小板減少,HIT

17、發(fā)生的相關因素,與肝素來源相關牛肺: 1.9% to 30.8%*豬小腸: 1.3% to 8%*全劑量肝素注射 : 0% to 30%*,美國HIT發(fā)生率,每年有近1200萬的美國人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術而接受肝素治療。這1200萬人當中，有36萬人將出現HIT，其中可能有12萬人會出現血栓并發(fā)癥（中風、截肢或死亡），而有3萬6千人可能會死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT臨床

18、分型,I型：早期 (4天以內) 血小板計數輕度下降 (罕見 <100 x 109/L)不停用肝素也可在3天內恢復非免疫性反應 (肝素對血小板的直接作用），無明顯臨床異常主要出現于高劑量肝素靜脈滴注,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT臨床分型,II型：使用肝素后4-14 天發(fā)病血小板計數明顯下降 (> 50%)，通常血小板計數在50 ~ 80×109 /L之間。由免疫反應引

19、起（典型的抗體是IgG）不受給藥劑量及途徑的影響，有皮損很少出現出血 有可能導致危及生命的血栓綜合癥（HITTS）,N Engl J Med 1995;332:1330-5,分型,通常所說的HIT是指的HIT-Ⅱ,肝素誘導的血小板減少及血栓癥（HITTS）,HITTS（Heparin Induced Thrombocytopenia throbosis Syndrome)主要特點是致殘性或致死性的靜脈或動脈血栓形成，據報道死亡率加

20、上主要致殘率達25%-37%常見的血栓為深部靜脈血栓、肺栓塞、腦血栓形成動脈血栓發(fā)生率高低依次為下肢、腦動脈、冠狀動脈等,Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554-61,HITTS治療：,2008年美國胸科醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的《HIT治療及預防指南》第8版，目前推薦使用的抗凝藥物有以下5種：達那肝素(1B)、來匹盧定

21、(1C)、阿加曲班(1C)、磺達肝癸鈉(2C)、比伐盧定(2C)。同時，由于香豆素類抗凝劑(如華法林)應用的早期可導致維生素K依賴蛋白C的耗竭，加重高凝狀態(tài)，可導致皮膚、肢體壞疽的 形成，故應避免在HIT早期使用該類藥物[5] 。,在有HIT危險的患者中行PCI時阿加曲班劑量指南,開始的劑量350μg/kg推注3－5分鐘（在PCI開始前15分鐘）保持輸注25μg/kg/分鐘在滴注后10分鐘測ACT在10-15分鐘可達治療所需

22、ACT值劑量調整若ACT450秒將輸注劑量減到15μg/kg/分鐘再調整劑量10分鐘后測ACT以證實達到治療范圍,肝素-誘導血小板減少癥: 處理,避免預防性輸入血小板 急性HIT治療時，華法林為禁忌癥急性HIT時使用華法林會導致四肢靜脈壞疽,HIT的治療－第七屆ACCP抗血栓和溶栓治療循證指南,商品名:達貝有效成分：阿加曲班劑 型:注射劑規(guī) 格:每支安瓿20ml:10mg,達貝（阿加曲班）的簡介：,抗凝藥物：小分子直

23、接凝血酶抑制劑,,研究背景及國外使用情況,,,,,,阿加曲班,日 本,韓 國,美 國,中 國,相對分子量小，僅為527D左旋精氨酸衍生物，對凝血酶具有高度親和性化學合成藥物，無免疫原性，不引起變態(tài)反應，安全性高效價恒定，在用藥過程當中無需劑量調整,阿加曲班的化學性質：,,藥動學特性,不用藥物的對比,,,,,,,ICU/透析中心,急性缺血性腦卒中,血液透析的抗凝腎病綜合癥,,阿加曲班的應用領域,血管外科,神經內科,慢