抗凝藥物概述課件

1、抗凝藥物,李志華,凝血系統(tǒng),正常生理狀態(tài)下：凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)病理情況下：凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致血栓形成，抗凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致出血。生理止血過(guò)程：小血管內(nèi)膜損傷--激活凝血系統(tǒng)，血小板粘附--纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白多聚體--形成血栓止血，同事血漿中出現(xiàn)抗凝血活動(dòng)與纖維蛋白溶解活動(dòng)，防止血凝塊增大或蔓延。,凝血因子,凝血過(guò)程分為三個(gè)階段：1、凝血酶原活物形成

2、 2、凝血酶形成 3、纖維蛋白原形成凝血酶原復(fù)合物的形成又分為：1、內(nèi)源性凝血2、外源性凝血,內(nèi)源性凝血過(guò)程：參與凝血的全部因子均來(lái)自血漿,外源性凝血過(guò)程：由來(lái)自于血液之外的組織因子啟動(dòng),,,抗凝藥物發(fā)展史,多靶點(diǎn)iv,多靶點(diǎn)po,多靶點(diǎn)IH,單靶點(diǎn)po/iv,雙靶點(diǎn)iv,單靶點(diǎn)po,,,,,,,,,,,,,,,,,XI

3、a,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,肝素+,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,肝素,,,,,臨床應(yīng)用中的優(yōu)點(diǎn)：抗凝效果顯著，起效快?？煽焖俦恢泻停蛩狒~(yú)精蛋白）。臨床應(yīng)用中的缺點(diǎn)：分子量大（平均15KD）、化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有不均一性。與血漿蛋白存在非常顯著的非特異性相互作用。皮下注射生物利用度低、藥動(dòng)學(xué)難以預(yù)測(cè)。易引發(fā)出血、血小板減少等副作用。需要進(jìn)行

4、實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。半衰期短（0.5-1h）。,普通肝素,低分子肝素（LMWH）與肝素相比具有的優(yōu)勢(shì)：1、出血發(fā)生率低于普通肝素，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，病人可居家使用。2、按體重給藥，抗凝效果可以預(yù)測(cè)。3、對(duì)血小板功能影響小。4、更高的生物利用度（90%）VS30%。5、更長(zhǎng)的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對(duì)IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。缺點(diǎn)：1、只能注射給藥；2、仍然有H

5、IT風(fēng)險(xiǎn)；3、無(wú)有效拮抗劑,低分子量肝素：第二代肝素類(lèi)抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段；不需要持續(xù)靜脈滴注，經(jīng)皮下注射生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，出血不良反應(yīng)較少，一般不需要檢測(cè)凝血指標(biāo)?？梢杂敏~(yú)精蛋白部分中和。,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,組織因子,磺達(dá)肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,,化學(xué)合成肝素類(lèi)似物：磺達(dá)肝癸鈉,磺達(dá)肝葵鈉：

6、首個(gè)化學(xué)全合成的肝素類(lèi)特異戊糖序列類(lèi)似物，是FXa選擇性抑制劑，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會(huì)引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為 100%，以原型從腎臟排泄,肝素 － 低分子肝素 － 磺達(dá)肝癸鈉,普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 高 低

7、 無(wú) 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強(qiáng) 弱 無(wú) 血小板4因子中和

8、 強(qiáng) 弱 無(wú) 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測(cè)抗凝活性 常規(guī)

9、 非常規(guī) 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無(wú) 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰

10、期（SC) 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 魚(yú)精蛋白中和

11、 可以 部分 不可以,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,組織因子,水蛭素類(lèi),纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,,水蛭素類(lèi)：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的一類(lèi)天然抗凝物質(zhì)，通過(guò)抑制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)

12、而發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)也有抑制血小板聚集作用。缺點(diǎn)：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時(shí)間短，可存在抗原性。,水蛭素,直接抑制凝血酶IIa,抑制血小板聚集,水蛭素類(lèi)可被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療。,水蛭素通過(guò)直接抑制游離和結(jié)合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質(zhì)的影響，有明顯的量效關(guān)系。,水蛭素：比伐盧定,臨床主要用于:肝素導(dǎo)致的血小板減少性血栓預(yù)防手術(shù)后血栓形成防治冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、

13、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透析中血栓形成特點(diǎn)：對(duì)已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性,美國(guó)（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物,華法林,華法林是維生素K拮抗劑，通過(guò)抑制維生素K間接的抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價(jià)廉、有效、維持時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，但治療窗窄，個(gè)

14、體差異大，不良反應(yīng)多。,華法林是過(guò)去唯一的口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“主要用于需長(zhǎng)期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫動(dòng)等。,優(yōu)點(diǎn)：口服吸收率為 100%吸收后60-90min后達(dá)到血藥高峰半衰期約36h主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高（99%）,缺點(diǎn)：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢藥物相互作用多（肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑等都能影響藥效）臨床要求檢測(cè)凝血酶原時(shí)間,注意事項(xiàng)：,口服華法林后需要進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)凝

15、血酶原時(shí)間( PT) ，測(cè)定可反映血漿凝血因子II、VII、X的活性，一般 PT 不應(yīng)超過(guò)對(duì)照的 1.3-1.5倍，相當(dāng)于INR2.0-3.0；監(jiān)測(cè)時(shí)間一般要求在1-2 周內(nèi)，每日進(jìn)行監(jiān)測(cè) 1次，并以此為調(diào)整劑量標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定后 1-2周檢查 1次，同時(shí)做尿潛血檢查。,華法林臨床應(yīng)用,,,,新型口服抗凝藥,新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶抑制作用的一類(lèi)藥物。包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯），直接X(jué)a因子抑制劑（利伐沙班、依度沙

16、班、阿派沙班）。優(yōu)點(diǎn)：與常用藥物及食物間的相互作用很小，無(wú)需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。,利伐沙班 醫(yī)保,作用機(jī)制：直接抑制Xa因子；適應(yīng)癥：1、用于擇期性髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防深靜脈血栓形成；2、治療成人深靜脈血栓形成；3、用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（充血性心力衰竭、高血壓、≥75歲、糖尿病、卒中或TIA）的非瓣膜病性房顫成年患者、以降低卒中和栓塞風(fēng)險(xiǎn)。,注意事項(xiàng)：,1、與其它所有抗凝藥一樣無(wú)法100%預(yù)防靜脈血

17、栓的發(fā)生，同時(shí)也有出血風(fēng)險(xiǎn)。2、有明顯肝臟損害或嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。3、預(yù)防使用不推薦聯(lián)合用藥。4、當(dāng)使用新型口服抗凝藥物后出血并危及生命時(shí),最佳處理方案可能是選用大劑量新鮮凍血漿或重組活化VII因子5、接受X a因子直接抑制劑治療的患者應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用所有CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑(例如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、苯妥英鈉、抗人類(lèi)免疫缺陷病毒藥物、抗抑郁藥、鈣拮抗劑、類(lèi)固醇和吡咯類(lèi)抗真菌藥)以及P-糖蛋白類(lèi)藥物(例如地高辛、胺碘酮和

18、免疫抑制劑等)。,注意,1、與CYP3A4誘導(dǎo)劑之間的相互作用：將利伐沙班與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合并使用可能導(dǎo)致利伐沙班血藥濃度降低。合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。,2、在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，可能會(huì)升高利

19、伐沙班血藥濃度，引起臨床相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)升高。,達(dá)比加群酯：IIa因子抑制劑,作用機(jī)制：直接抑制IIa因子阻止纖維蛋白原的活化，阻止血栓形成。,適應(yīng)癥：預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：1、先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞；2、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；3、伴有癥狀的心衰，NYHA分級(jí)≥2級(jí)；年齡>=75歲；年齡>=65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓。,療

20、效：預(yù)防髖關(guān)節(jié)術(shù)后VTE的發(fā)生于依諾肝素相當(dāng)或不及依諾肝素II,用法用量：1) 在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損的患者（即CrCL < 30 mL/min）。用一大杯水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開(kāi)膠囊。 2) 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。 3) 存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦劑量為每日口服220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。