凝血機制與抗凝藥物的新視點

1、凝血機制與抗凝藥物的新視點哈醫(yī)大二院心內(nèi)科 袁杰,對凝血機制認識的進展,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TXA2,凝血瀑布,,,血栓,,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集

2、,,,,,凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,,,,動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復雜未形

3、成血栓時危險度低，以預防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時危險度高，治療以抗凝血因子為主要措施,傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑,,,,,,,,內(nèi)源性(接觸因子)途徑,外源性(組織因子)途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,VIIa,,組織因子,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 2

4、03-237,對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑,內(nèi)源性凝血途徑,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,VIIa,,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,XII因子缺乏患者無出血傾向,?,血栓形成由外源性途徑開始,

5、內(nèi)源性途徑,外源性途徑,,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,IIa因子在凝血機制中的作用,,,,,,,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,血小板激活,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Davie EW. THE JOU

6、RNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,激活,XIIa因子參與接觸性

7、血栓形成,VIIa,組織因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,小 結(jié),血栓形成與內(nèi)皮損傷有關IIa因子在凝血機制中的作用不容忽視血栓形成途徑分為外源性途徑與接觸性血栓途徑XII因子參與接觸性血栓形成,常用抗凝藥物抗凝機制,,,三大抗凝體系,,,,,,,,外源性凝血途徑,,

8、,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,組織因子途徑抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,肝素類、戊糖及水蛭素抗凝作用位點,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,

9、,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,,,,,,,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,組織因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺達肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,肝素類抗凝藥物抗凝機制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,,,VIIa,,Douglas B.C

10、ines.Chest 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,分子量5400以上才具有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25,肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用, 為分子鏈長度依賴性,,,,Xa

11、,AT,,,,,,肝素分子鏈,,,,,IIa,AT,,,,,,,肝素分子鏈,抗IIa示意圖,抗Xa示意圖,肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度,抗IIa活性隨分子量增加而升高,各類肝素分子量,抗IIa活性與肝素分子量相關,抗Xa活性1 IU/ml 時的抗IIa活性,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–962,普通肝素平均分子量15000d有相似

12、的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,常用肝素類藥物的分子量,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of M

13、edicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素類抗凝藥物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝藥物,代表藥物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素,法安明(達肝素)依諾肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺達肝癸鈉,只有抗Xa活性,水蛭素類,比伐盧定,只有抗IIa活性,,,

14、,,,,,,,,,,,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,,,,,,,,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,XIIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,接觸性血栓途徑,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑,VIIa,,,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLO

15、GICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832,組織因子,肝素、低分子肝素抗IIa活性差異,藥物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 達肝素,6000,100：40,Nadroparin: 那屈肝素,4500,100：28,Enoxaparin: 依諾肝素,4200,100