抗凝藥的基礎(chǔ)及作用機(jī)制

1、抗凝血藥分類及作用機(jī)制,,抗凝血藥（anticoagulants）:是一些干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。,抗凝（血酶）藥物：普通肝素（UFH）低分子肝素（LMWH） 維生素K拮抗劑（VKA） 磺達(dá)肝癸鈉 水蛭素 比伐盧定抗血小板藥物：環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林 AD

2、P受體拮抗劑：抵克力得、氯吡格雷 血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（替羅非班/依替巴肽）溶栓藥物：抗纖維蛋白：tPA 抗纖維蛋白和纖維蛋白元： UK,SK,動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的差別,動(dòng)脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對(duì)血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主。,** 凝血級(jí)聯(lián)的主要步驟,內(nèi)源性途徑,,,Ⅷa,Ca2+,Va,P

3、L,Ca2+,PL,Ⅹ,,Ⅶ a,Ca2+,PL,Ⅲ,外源性途徑,組織損傷,纖維蛋白多聚體,,,抗凝藥物發(fā)展史,多靶點(diǎn)iv,多靶點(diǎn)po,多靶點(diǎn)IH,單靶點(diǎn)po/iv,雙靶點(diǎn)iv,單靶點(diǎn)po,,,,,,目錄,,,肝素篇,水蛭素篇,目錄結(jié)構(gòu),華法林篇,新型口服抗凝血藥篇,肝素篇,新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑),抗凝血藥種類：,肝素類是最經(jīng)典的腸外用藥抗凝藥物，因激活抗凝血酶III而間接作用于多個(gè)凝血因子。,華法林,肝素類似物,,,

4、,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,肝素,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,肝素抗凝機(jī)制,抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗IIa活性,,,,,低分子肝素（LMWH）是第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段，與肝素相比具有的優(yōu)勢(shì)：出血發(fā)生率低于普通肝素，無需實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，病人可居家使用。按體重給藥，抗凝效

5、果可以預(yù)測(cè)。對(duì)血小板功能影響小。（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。更長(zhǎng)的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對(duì)IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。缺點(diǎn)：只能注射給藥，不能肌肉注射仍然有HIT風(fēng)險(xiǎn)用藥期間適當(dāng)補(bǔ)鈣：長(zhǎng)期使用低分子肝素可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松無有效拮抗劑常用的低分子肝素：依諾肝素/達(dá)肝素鈉/低分子肝素鈣（那屈肝素鈣）等,臨床常用的有低分子肝素鈉、鈣，與肝素相

6、比LMWH不需要持續(xù)靜脈滴注，經(jīng)皮下注射生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)，出血不良反應(yīng)較少，一般不需要檢測(cè)凝血指標(biāo)?？梢杂敏~精蛋白部分中和。,二、低分子量肝素,,禁忌癥,1.有出血危險(xiǎn)的器官損傷：消化性潰瘍 出血性腦血管意外等2.都肝素/低分子肝素及其衍生物過敏3.有與使用肝素有關(guān)的血小板減少癥病史的4.產(chǎn)后出血及嚴(yán)重肝腎功能不全5.嚴(yán)重高血壓 嚴(yán)重顱腦損傷的患者和急性感染性心內(nèi)膜炎的患者,適應(yīng)癥,1.預(yù)防血栓栓塞性疾?。ㄈ缧募」Ｈ?

7、 血栓栓塞性靜脈炎）2.治療血栓栓塞性疾病3.在血液透析中預(yù)防血凝塊形成4.治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心梗,,用法用量—低分子肝素鈣（速碧林）規(guī)格 0.4ml：4100U 0.6ml：6150U,預(yù)防性用藥：每日注射1次 適用于所有全麻下施行手術(shù)的患者；硬膜外麻醉因理論上有增加硬膜外血腫的可能性，術(shù)前是否注射酌情考慮。 依據(jù)血栓栓塞形成危險(xiǎn)度選擇抗凝治療時(shí)間，普外科手術(shù)，肝素平均使用時(shí)

8、間<10天。 治療期間監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，正常情況下，預(yù)防劑量的低分子肝素不影響APTT,治療性用藥：每日注射2次劑量：依據(jù)體重范圍 按照。1ml/10kg的劑量每12小時(shí)1次（常規(guī)劑量：0.4ml/次 4100iu q12h）常規(guī)劑量：0.4ml/次 q12h時(shí)間：不超過10天，除非禁忌，口服抗凝藥盡早使用不穩(wěn)定心絞痛及非Q波性心肌梗塞：沒有低分子肝素同溶栓藥物聯(lián)合使用的臨床資料，故如有必要性溶栓治療，建

9、議停止低分子肝素治療；監(jiān)測(cè)：血小板計(jì)數(shù)，可能需要測(cè)定抗凝血因子Xa活性。,四、化學(xué)合成肝素類似物,化學(xué)全合成的肝素類似物優(yōu)點(diǎn):皮下注射生物利用度高生物半衰期長(zhǎng)抗栓活性較低分子肝素和超低分子肝素強(qiáng)缺點(diǎn)：無特異性的拮抗劑（經(jīng)生物素修飾的艾卓肝素，可以用卵白素作為解毒劑）磺達(dá)肝素是首個(gè)化學(xué)全合成的肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，磺達(dá)肝素通過對(duì) ATIII活化，高效增強(qiáng)其FXa的抑制( 可高達(dá)300倍) 而發(fā)揮作用

10、，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會(huì)引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為 100%，以原型從腎臟排泄。,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,組織因子,磺達(dá)肝癸鈉,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,,磺達(dá)肝癸鈉,四、化學(xué)合成肝素類似物,肝素 － 低分子肝素 － 磺達(dá)肝癸鈉,普通肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉

11、 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 強(qiáng) 弱 無 血小板4因子中和

12、 強(qiáng) 弱 無 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測(cè)抗凝活性 常規(guī) 非常規(guī)

13、 不需要 骨質(zhì)疏松癥 高 低 無 清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟 腎臟 半衰期（SC)

14、 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調(diào)整 需要 需要 不需要 魚精蛋白中和

15、 可以 部分 不可以,水蛭素篇,天然水蛭素,重組水蛭素（來匹蘆定）,水蛭素類似物（比伐蘆定、RGD-融合水蛭素）,,,,抗凝血藥種類：,水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的一類天然抗凝物質(zhì)，通過抑制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)也有抑制血小板聚集作用。缺點(diǎn)：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時(shí)間

16、短，可存在抗原性。,,VIIa,Va,,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,,,,,,,,組織因子,水蛭素類,纖維蛋白原,纖維蛋白,XIIa,水蛭素抗凝機(jī)制,美國(guó)（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物,水蛭素,直接抑制凝血酶IIa,抑制血小板聚集,水蛭素類可被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少

17、癥患者的抗凝治療。,水蛭素通過直接抑制游離和結(jié)合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質(zhì)的影響，有明顯的量效關(guān)系。,水蛭素,臨床主要用于:肝素導(dǎo)致的血小板減少性血栓預(yù)防手術(shù)后血栓形成防治冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透析中血栓形成特點(diǎn)：對(duì)已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性,比伐盧定比伐盧定不與血漿蛋白，紅細(xì)胞結(jié)合，在血漿中游離存在，不與P450作用。

18、血清中游離的及血栓中結(jié)合的凝血酶均能被可逆性抑制，但同時(shí)可被凝血酶水解而失活不受血小板釋放物質(zhì)的影響?？诜灰孜眨枳⑸湟航o藥，靜脈注射后5min可以達(dá)峰。大部分以原形經(jīng)腎臟排泄，在腎功能正常狀態(tài)下半衰期為25min。,美國(guó)（FDA）2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物,華法林篇,新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑),抗凝血藥種

19、類：,華法林,華法林是維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K間接的抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價(jià)廉、有效、維持時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，但治療窗窄，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多。,華法林–維生素K拮抗劑,華法林,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,,,,,華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“主要用于需長(zhǎng)期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形

20、成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫動(dòng)等。優(yōu)點(diǎn)：口服吸收率為 100%吸收后60-90min后達(dá)到血藥高峰半衰期約36h-42小時(shí)，抗凝的最大效應(yīng)時(shí)間為72~96h主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高（99%）經(jīng)肝臟P450酶系代謝，大部分經(jīng)腎臟排泄，蛋白結(jié)合率98-99%缺點(diǎn)：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢，常見的不良發(fā)應(yīng)是出血，最常見是鼻出血，此外有齒齦，胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等對(duì)于出血，一般采用維生素K1對(duì)抗治療藥物相互作用多（

21、肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑等都能影響藥效）,ACCP推薦的口服抗凝藥物適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍,,用法用量,華法林的劑量分為初始劑量和維持劑量，中國(guó)人初始劑量建議為3mg，維持INR2.0-3.0的平均維持劑量一般為3.45mg,每天一次口服.對(duì)華法林敏感者,如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者,初始劑量應(yīng)低于3mg。不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥需要快速抗凝

22、時(shí)，需低分子肝素合用5-7d,劑量調(diào)整,用藥第3天測(cè)定INR： 若INR1.5，可暫不增加劑量，7天后再測(cè)定INR 若INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可增加1mg/d。 劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5-1mg/d。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過3.5-4.0，可以暫時(shí)不調(diào)整劑量，3-7天再查INR。,抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)指標(biāo)：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時(shí)間

23、(PT)監(jiān)測(cè)頻率：第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍），每4周查一次INR。,藥物相互作用—增強(qiáng)華法林作用,,,,,,,藥物相互作用—減弱華法林作用,,,,新型口服抗凝血藥篇,凝血酶IIa直接抑制劑,凝血因子Xa抑制劑,,新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑),抗凝血藥種類：,新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶抑制作用的一類藥物。包括直接凝血酶抑制劑

24、：達(dá)比加群酯，直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。優(yōu)點(diǎn)：與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。,一、直接IIa抑制劑,達(dá)比加群Dabigatran,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,2008年,達(dá)比加群酯,達(dá)比加群酯是第一個(gè)進(jìn)入臨床的非維生素K拮抗劑類藥物。是一種新型、非肽類、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的凝血酶抑制劑。特點(diǎn)：前體藥物

25、代謝為達(dá)比加群發(fā)揮抗凝作用達(dá)比加群酯的口服生物利用度是6%漿達(dá)峰時(shí)間為2h，半衰期長(zhǎng) 14-17h主要由腎臟清除。對(duì)游離和結(jié)合的凝血酶都有抑制作用還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。其不依賴于肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，因此在治療劑量下，本品與其他藥物的相互作用較少，安全性較高達(dá)比加群酯比華法林可顯著減少出血和卒中事件，且沒有肝毒性,達(dá)比加群酯,二、凝血因子Xa抑制劑,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VII

26、Ia,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,利伐沙班Rivaroxaban,,利伐沙班藥理學(xué)特性對(duì)Xa因子具有高度的選擇性。既可以抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子，還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子。對(duì)血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班口服生物利用度為80%，用藥后起效快，在服藥后2.5～4ｈ可以達(dá)到最大的血藥濃度。有兩種清除模式,2/3在肝臟中代謝,1/3以原形通過腎臟排泄。清除半衰期是7～11ｈ并且重復(fù)服藥沒有蓄積。缺乏

27、有效拮抗劑,二、凝血因子Xa抑制劑,利伐沙班,傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點(diǎn)：口服，一天一次起效快速（給藥后2－4小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值）固定劑量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％）治療窗寬無需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與依諾肝素相當(dāng),有明顯肝臟損害或嚴(yán)重腎功能損

28、害患者禁用。預(yù)防使用不推薦聯(lián)合用藥。當(dāng)使用新型口服抗凝藥物后出血并危及生命時(shí),最佳處理方案可能是選用大劑量新鮮凍血漿或重組活化VII因子接受X a因子直接抑制劑治療的患者應(yīng)避免或謹(jǐn)慎使用所有CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑(例如利福平、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、苯妥英鈉、抗人類免疫缺陷病毒藥物、抗抑郁藥、鈣拮抗劑、類固醇和吡咯類抗真菌藥)以及P-糖蛋白類藥物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制劑等)。,利伐沙班,注意事項(xiàng)：,各種常用抗凝藥物特性,抗凝

29、藥物,代表藥物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素,達(dá)肝素（低分子量肝素鈉）依諾肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺達(dá)肝癸鈉,只有抗Xa活性,水蛭素類,比伐盧定,只有抗IIa活性,,,,,,,,,,,,,,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,Xa因子抑制劑,利伐沙班,只有抗Xa活性,通 過 AT 間 接 作