新型抗凝藥物的使用進(jìn)展洪葵

1、洪葵南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院留日醫(yī)學(xué)博士,留美博士后及助理教授?，F(xiàn)任南昌大學(xué)二級(jí)教授，主任醫(yī)師，碩士生/博士生/博士后導(dǎo)師，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科科副主任，江西省分子醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任,江西省醫(yī)學(xué)遺傳和基因治療研究所所長(zhǎng)。國(guó)家百千萬(wàn)人才領(lǐng)軍人才“萬(wàn)人計(jì)劃”獲得者, 國(guó)務(wù)院特殊津貼享受者，江西省首屆井岡學(xué)者特聘教授，江西省首屆“贛鄱英才555工程”領(lǐng)軍人才 兼任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)第三屆委員會(huì)指南與共識(shí)工作委員會(huì)委員

2、，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)室性心律失常與猝死工作委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)全國(guó)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)第六屆委員會(huì)基礎(chǔ)研究學(xué)組副組長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)第九屆委員會(huì)基礎(chǔ)研究學(xué)組副組長(zhǎng)，中華心血管病雜志編委，臨床心血管病雜志委員，SCI雜志Heart rhythm，European Journal of Clinical Investigation特約評(píng)審專家。,新型口服抗凝藥物進(jìn)展,洪葵南昌大學(xué)第

3、二附屬醫(yī)院,2,主要內(nèi)容,抗凝藥物概述傳統(tǒng)口服抗凝藥物新型口服抗凝藥物 （NOAC）NOAC vs 華法林NOAC在房顫患者中的指南推薦NOAC的潛在局限性,達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班,（華法林）,3,4,抗凝藥物的發(fā)展歷程：,抗凝藥物概述,目前臨床常用抗凝藥物,抗凝藥物概述,,抗凝藥物概述,傳統(tǒng)口服抗凝藥物,華法林 1954年，美國(guó)FDA批準(zhǔn) 雙香豆素類口服抗凝藥 抑制維生素Ｋ在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成因

4、子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,6,華法林的應(yīng)用，喜憂參半,抗凝藥物概述,傳統(tǒng)口服抗凝藥物,優(yōu)點(diǎn)：有效可被迅速逆轉(zhuǎn)價(jià)格便宜,缺點(diǎn)：起效慢需規(guī)律監(jiān)測(cè)INR食物相互作用藥物相互作用劑量需要調(diào)整,7,有效性及安全性不劣于甚至優(yōu)于華法林服用方法簡(jiǎn)單不需要頻繁監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整與藥物、食物之間的相互作用較少,抗凝藥物概述,對(duì)新型口服抗凝藥物的研發(fā),8,抗凝藥物概述,新型口服抗凝藥物 （NOAC）,Novel/New Oral Anticoag

5、ulant (NOAC)Non-Vitamin K antagonist oral anticoagulantsDirect oral anticoagulants (DOAC),Husted S, et al. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): No longer new or novel. Thromb Haemost. 2014;111:781–2.,9

6、,經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于AF預(yù)防栓塞的NOAC：達(dá)比加群 dabigatran (Pradaxa®)利伐沙班 rivaroxaban (Xarelto®) 阿哌沙班 apixaban (Eliquis®)依度沙班 edoxaban (Savaysa®)（2015年1月FDA批準(zhǔn)edoxaban for the treatment of DVT and PE, as well as fo

7、r atrial fibrillation ）,抗凝藥物概述,新型口服抗凝藥物 （NOAC）,NOAC抗凝途徑,10,,,抗凝藥物概述,4種NOAC的藥代途徑,11,抗凝藥物概述,4種NOAC的藥理學(xué)特性,,獲中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫患者,12,抗凝藥物概述,4種NOAC的用藥劑量,13,隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、國(guó)際多中心臨床試驗(yàn),NOAC vs 華法林,4項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn),14,NOAC vs 華法

8、林,4項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn),15,,NOAC vs 華法林,達(dá)比加群： RE-LY研究,16,,達(dá)比加群150mg較華法林顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)24%,NOAC vs 華法林,達(dá)比加群： RE-LY研究,17,亞洲患者的主要重點(diǎn)結(jié)果與RE-LY總體人群一致,NOAC vs 華法林,達(dá)比加群： RE-LY研究 （亞洲患者亞組分析）,Hori M, et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):1891-

9、6.,18,達(dá)比加群150mg 與控制良好的華法林相比：—顯著降低房顫患者的卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)—顯著降低顱內(nèi)出血、危及生命的出血和總體出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)的特殊人群，達(dá)比加群110mg可作為一種更安全的選擇中國(guó)患者、亞洲患者在療效和安全性方面與全球總體結(jié)果基本一致,NOAC vs 華法林,達(dá)比加群： RE-LY研究 （小結(jié)）,19,,NOAC vs 華法林,利伐沙班： ROCKET-AF研究,20,主要療效終點(diǎn)—腦卒中及非C

10、NS栓塞,NOAC vs 華法林,利伐沙班： ROCKET-AF研究,21,,利伐沙班組ICH、重要器官出血及致死性出血更少,NOAC vs 華法林,利伐沙班： ROCKET-AF研究 （安全性評(píng)估）,,22,— 利伐沙班在預(yù)防卒中及非CNS栓塞方面不劣于華法林— 在安全性方面，二者出血和不良事件的發(fā)生率相近，但利伐沙班組ICH、重要器官出血及致死性出血事件更少,NOAC vs 華法林,利伐沙班： ROCKET-AF研究 （小結(jié)）,2

11、3,NOAC vs 華法林,阿哌沙班： ARISTOTLE研究,24,主要療效及安全性分析—與華法林相比，阿哌沙班可將出現(xiàn)主要終點(diǎn)(缺血性或出血性卒中或全身性栓塞)的風(fēng)險(xiǎn)降低21%，并將出現(xiàn)重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)降低31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,NOAC vs 華法林,阿哌沙班： ARISTOTLE研究,25,阿哌沙班在房顫預(yù)防卒中及全身性栓塞方面均優(yōu)于華法林，且出現(xiàn)重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低阿哌沙班還與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降11%相關(guān) (95%

12、 CI：0.80 ~ 0.99，P=0.047)。,NOAC vs 華法林,阿哌沙班： ARISTOTLE研究 （小結(jié)）,26,NOAC vs 華法林,依度沙班： ENGAGE-AF研究,27,療效—卒中或全身性栓塞事件分析安全性—主要出血性事件分析,NOAC vs 華法林,依度沙班： ENGAGE-AF研究,28,與華法林相比，依度沙班60mg/日可降低非瓣膜病房顫且肌酐清除率≤95 mL/min的患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.68;

13、95% CI, 0.55-0.84），且發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)降低，在整體研究人群的HR為0.8（95%CI, 0.7-0.91），在肌酐清除率≤95 mL/min患者的HR為0.84（95%CI, 0.73-0.97）。2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，適用于降低非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的中風(fēng)和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。,NOAC vs 華法林,依度沙班： ENGAGE-AF研究 （小結(jié)）,29,NOAC vs

14、華法林,4種NOACs vs 華法林的薈萃分析,Lancet 2014; 383: 955–62,30,Stroke or systemic embolic events,NOAC vs 華法林,4種NOACs vs 華法林的薈萃分析,,Lancet 2014; 383: 955–62,31,Major Bleeding,NOAC vs 華法林,4種NOACs vs 華法林的薈萃分析,,Lancet 2014; 383: 955–62,

15、32,次要有效性及安全性事件分析,NOAC vs 華法林,4種NOACs vs 華法林的薈萃分析,Lancet 2014; 383: 955–62,33,NOACs可以避免常規(guī)監(jiān)測(cè)的“不方便”，提高治療率相比華法林而言，NOACs具有更高的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，主要表現(xiàn)為顯著降低卒中、顱內(nèi)出血以及死亡率，但主要出血事件方面與華法林相似，并可增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。NOACs完全取代華法林？——尚不確定,NOAC vs 華法林,4種NOACs

16、vs 華法林的薈萃分析 (小結(jié)),34,栓塞和出血評(píng)分系統(tǒng),NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,Article-1,結(jié)論： 與CHADS2評(píng)分相比，CHA2DS2-VASc評(píng)分將更多的房顫患者歸類于高危組，且高危組卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，并顯示已接受抗凝治療的AF患者仍然存在卒中風(fēng)險(xiǎn)，且隨評(píng)分系統(tǒng)分值的增高而升高，提示卒中預(yù)防性抗凝藥物治療需要正確評(píng)估而規(guī)范化實(shí)施。,Hong K. Meta-Analysis of CHADS(2)

17、versus CHA(2)DS(2)-VASc. Tex Heart I J. 2015;42(1):6-15.,CHA2DS2-VASc評(píng)分,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,結(jié)論： HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)房顫患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值優(yōu)于HEMORR2HAGES和ATRIA評(píng)分，或CHADS2和 CHA2DS2-VASc評(píng)分。在臨床上，對(duì)評(píng)估房顫抗凝相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，HAS-BLED評(píng)分更為準(zhǔn)確和實(shí)用。,Hong K.

18、 Group. HAS-BLED score for predicting major bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation . CLIN CARDIOL,accepted,2015 .,HAS-BLED評(píng)分,Article-2,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,,對(duì)于 CHA2DS2-VASc 評(píng)分≧2

19、 分的房顫患者，除有禁忌癥，推薦使用華法林或新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治療（IA 類推薦）,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,2012年 ESC頒發(fā)AF診治指南對(duì)NOAC的應(yīng)用建議,38,,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,2012年 ESC頒發(fā)AF診治指南對(duì)NOAC的應(yīng)用建議,39,2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atr

20、ial Fibrillation,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,AHA頒發(fā)AF診治指南對(duì)NOAC的應(yīng)用建議,對(duì)于 CHA2DS2-VASc 評(píng)分≧2 分的房顫患者，除有禁忌癥，推薦使用華法林或NOAC抗凝。推薦等級(jí): Class I / Level of Evidence B,January CT, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Atrial Fibrillation Guideline. JACC (2014),對(duì)

21、房顫合并終末期腎病或血液透析的患者，禁止使用NOAC。推薦等級(jí): Class III / Level of Evidence C,40,在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，建議CHADS2評(píng)分1分以上的房顫患者均可選擇NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等實(shí)際問(wèn)題。為減少出血風(fēng)險(xiǎn)，某些患者應(yīng)該選擇低劑量，如HAS-BLED評(píng)分≥3分、年齡≥80歲、腎功能不全（CrCl：30-50ml/min）等。,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,非瓣膜性房

22、顫患者應(yīng)用NOAC的中國(guó)專家建議,41,,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國(guó)專家建議,42,特殊臨床情況：瓣膜病房顫（中重度瓣膜狹窄和機(jī)械瓣）老年人慢性腎臟疾病,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國(guó)專家建議,43,特殊臨床情況：擇期外科手術(shù)經(jīng)導(dǎo)管射頻消融圍手術(shù)期外科急診手術(shù)冠心病房顫復(fù)律治療急性卒中和（或）TIA發(fā)作合并腫瘤,NOAC在房顫患者中的臨

23、床應(yīng)用,非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國(guó)專家建議,44,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國(guó)專家建議,45,2013 EHRA指南：服用NOACs的AF患者并發(fā)ACS急性期處理,,,,,立即起始DAPT(除高出血風(fēng)險(xiǎn)患者),STEMI患者：強(qiáng)烈建議PCINSTEMI患者：延遲冠狀動(dòng)脈造影術(shù)至NOACs藥效消退,避免NOACs與新型抗血小板藥物(普拉格雷和替卡格雷)聯(lián)用,重啟NOACs需考慮出血和血栓

24、風(fēng)險(xiǎn)從而調(diào)整劑量,暫停藥物,NOACs抗凝作用逐漸減弱時(shí)，起始注射用抗凝藥物,Europace (2013) 15, 625–651,DAPT:雙重抗血小板治療；STEMI:ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI:非ST段抬高型心肌梗死,正在服用NOACs的AF患者并發(fā)ACS時(shí)，應(yīng)按如下建議處理,NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治療管理指南關(guān)于NOAC的推薦,,,Gregory Y.H. Lip

25、. et al. Eur Heart J. 2014 Aug 25. pii: ehu298.,當(dāng)NOAC和氯吡格雷或低劑量阿司匹林聯(lián)合使用時(shí)，推薦使用較低的房顫卒中預(yù)防劑量（達(dá)比加群110mg Bid；利伐沙班15mg Qd；阿哌沙班2.5mg Bid） 推薦等級(jí)IIb，證據(jù)等級(jí)C級(jí),NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用,NOAC的潛在局限性,由于不需要嚴(yán)密監(jiān)