肝素抗凝治療的臨床監(jiān)測ppt課件

1、肝素抗凝治療的臨床監(jiān)測,1,,血栓問題分為血栓性疾病和血栓相關性疾病。篩選和判斷血栓高危人群，預防血栓形成；用溶栓和抗栓的方法實現(xiàn)和維持血管完全、持續(xù)通暢；降低近遠期總死亡率和其他重要的心血管事件是血栓或血栓相關性疾病現(xiàn)代預防和治療的核心，因此溶栓、抗栓藥物的實驗室監(jiān)測非常重要。,2,監(jiān)測的目的：1、調整劑量2、副作用（出血，血栓）,3,臨床肝素應用實驗室監(jiān)測的組合拳,1、抗凝血酶（AT）2、Anti-Xa檢測3、HIT-Ab(

2、PF4-H),4,一、抗凝血酶的檢測,5,什么是抗凝血酶？ 抗凝血酶（antithrombin，AT）曾稱為抗凝血酶Ⅲ和肝素輔因子Ⅰ， 是一種單鏈糖蛋白，屬于α2球蛋白，其生理半衰期為17.5～26.5小時，它是血漿中重要的生理性抗凝因子，可以中和凝血途徑中的絲氨酸蛋白酶，如凝血酶、凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等。AT是凝血酶的主要抑制物，能中和血漿中2/3的凝血酶。,6,AT與肝素的結合，是AT抗凝功能中的重要一環(huán)，

3、在肝素存在下，AT的抗凝作用可以增加數(shù)千倍。在人體有生理意義的有3種亞型：AT-i、AT-ⅲ、AT-ⅵ，肝素主要通過加強AT-ⅲ的活性而發(fā)揮間接抗凝作用，AT滅活絲氨酸蛋白酶活性的速度依賴于肝素，但滅活絲氨酸蛋白酶的量取決于AT的活性。,7,,,抗凝血酶和肝素Antithrombin & Heparin,8,肝素抵抗 肝素是AT的輔因子，兩者結合后，AT的生物效應（滅活凝血酶的速率） 可提高1000~2

4、000倍，最終抑制絲氨酸蛋白酶的效應還是取決于AT的活性。有研究報道，當AT的活性為70%時，肝素的作用約降低65%；當AT的活性為50%時，肝素的作用只有原來的1/5。說明當體內AT活性降低時，單純應用肝素治療，其療效受到明顯影響。檢測發(fā)現(xiàn)AT活性低于50%，肝素效應與預期不符時，應考慮補充AT 。,9,臨床上AT缺乏主要發(fā)生在：1、各類肝病患者2、腎病綜合癥3、大手術后，嚴重創(chuàng)傷4、重癥感染5、長期使用肝素的病人6、DI

5、C,10,實驗室檢測 抗凝血酶活性（AT%）檢測。 正常值：80-130%,11,二、Anti-Xa檢測,12,活化的部分凝血活酶時間（APTT）,本試驗簡便、敏感、快速和實用，是監(jiān)測肝素的首選指標APTT 較正常對照組延長 1.5 ~ 2.5 倍可取得最佳抗凝效果而出血風險最小（國人適宜用到 1.5 ~ 2.0 倍）APTT 達到正常對照的 1.5 倍時稱為肝素起效閾值,,13,14,55,85

6、,,PTT Therapeutic Range,,,15,55,85,,,Anti-Xa therapeutic Range,APTT Therapeutic Range,,,16,55,85,,,Anti-Xa therapeutic Range,,,,Patient is sub-therapeutic,Patient is therapeutic,Patient is supra -therapeutic,APTT Therape

7、utic Range,17,APTT– 優(yōu)點1、 價格便宜，快速，使用簡單2、 用于UFH– 缺點1、APTT是常規(guī)過篩檢測，所以是非特異性的，如對LA，增高的F VIII, 纖維蛋白原，因子抑制物敏感2、不同廠家的APTT對肝素有不同的反應率3、需要建立和抗Xa的對應關系來建立治療范圍4、只適用于普通肝素，不適用于低分子肝素。,18,Anti-Xa 活性檢測,19,監(jiān)測肝素的必要性,1、UFH的藥代動力學與藥效學均不

8、穩(wěn)定。以皮下注射為例，UFH注入皮下后很大一部分被皮下基質各種成分結合而破壞，進入血液后大部分又被血漿中各種蛋白分子結合掉，最終能達到有效抗凝效果的僅有30%左右，而且個體化程度較高。,20,2、UFH在體內的代謝清除主要通過二種機制，首先大量UFH分子片段與巨噬細胞和內皮細胞結合而被清除，余下部分主要通過腎臟清除，因此UFH是通過飽和與非飽和兩種機制被清除的，個體差異較大，臨床應用必須進行監(jiān)測。,21,3、低分子肝素臨床監(jiān)測現(xiàn)狀,22

9、,UFH雖然有著很強的抗凝效果，但又有許多難以克服的缺陷，包括藥代動力學不穩(wěn)定，個體抗凝效果差異大，有較高的HIT和骨質疏松癥的發(fā)生率等。 LMWH雖然藥代動力學和藥效學相對穩(wěn)定，但同樣存在個體差異，是否需要抗凝監(jiān)測以及如何進行抗凝監(jiān)測近年來已成為人們研究的熱點。,23,,LMWH與UFH相比有許多優(yōu)勢：1、LMWH與血漿蛋白結合力下降，劑效關系較穩(wěn)定；2、LMWH與巨噬細胞和內皮細胞結合率降低，細胞途徑清除減

10、少而主要從腎臟排泄，半衰期延長；3、LMWH與血小板4因子的結合力低，肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生明顯減少；4、LMWH與成骨細胞結合減少，破骨細胞激活的機會降低，骨質疏松癥的發(fā)生減少。,24,在許多情況下，臨床應用LMWH可能并不需要常規(guī)監(jiān)測，先前進行的許多大型臨床試驗似乎也證實了該點，不進行抗凝監(jiān)測的LMWH與通過APTT監(jiān)測調整劑量的UFH相比，兩者有著相似的臨床療效和安全性。,25,但是，這些大型臨床試驗所入選的是

11、經(jīng)過嚴格挑選的病人，把體重過高或過低、嚴重腎功能不全、兒童、嬰幼兒、孕婦、有出血傾向等患者排除在外，而正是這些患者應用常規(guī)劑量LMWH的有較高的出血風險，大型臨床試驗結果并不能推廣到所有人群。在臨床實踐中有許多患者需要進行劑量的調整，但是如果沒有方便的LMWH監(jiān)測手段，藥物劑量調整則失去了參考依據(jù)而變得很盲目。,26,LMWH的抗Ⅹa活性測定用于以下情況：,1、嚴重腎衰患者，以防藥物蓄積及藥物過量2、難于確定LMWH劑量時，如腎衰、肥

12、胖、妊娠、嬰幼兒，可通過檢測抗Ⅹa活性，提供劑量參考3、有意外出血時，抗Ⅹa活性檢測可提供鑒別線索。,27,什么患者需要監(jiān)測,需要監(jiān)測的患者1、具有出血、血栓問題，劑量較大2、大手術前需要確認殘余藥量3、致命性出血，需要及時翻轉抗凝劑4、腎功能不全（在腎臟外排）5、肝功能不全（在肝臟轉化）6、加用其他藥物增加/減少抗凝效果7、高齡患者（血栓、出血風險都大）,28,實驗室監(jiān)測方法,發(fā)色底物法抗-Xa檢測：,29,29,An

13、ti-Xa檢測的特點： 針對肝素直接、準確；且檢測結果的均一性遠好于APTT，能可靠地反映治療范圍；也可用于低分子肝素的監(jiān)測。有文獻報道，針對VTE的治療，應用APTT監(jiān)測24小時內治療濃度的達標率只有57%，而依靠肝素監(jiān)測者的達標率為87%。另有研究發(fā)現(xiàn)，依靠APTT監(jiān)測，血栓復發(fā)/出血事件分別是6.1%/6.1%,而肝素監(jiān)測的則為1.5%/4.6%。,30,APTT與肝素定量檢測的結果并不總是相符的。因此，對二者的結果應該綜

14、合分析：1）在炎癥時，可以因為因子Ⅷ及纖維蛋白的升高而抵消肝素所導致的APTT延長；2）AT缺乏時，肝素的抗凝作用不能很好發(fā)揮，導致APTT延長不明顯；3）在某些凝血障礙的情況下，可有APTT明顯延長，但肝素含量卻很低。可見于循環(huán)抗凝物質存在，或凝血因子缺乏等。4）肝移植或切除、過敏性休克、DIC低凝期等，患者的自身肝素含量會增加。,31,抗因子Ⅹa活性測定（因子Ⅹa抑制試驗）： LMWH用于預防血栓形成，首次給藥后3～

15、4h時，其血漿濃度可以選擇在 0.2～0.4抗因子Ⅹa單位/ml；用于血栓性疾病治療時，LMWH的血漿濃度應維持在0.5～1.0抗因子Ⅹa單位/ml較為適宜。注：摘自《第七屆全國血栓與止血學術會議制定的幾項診斷參考標準》,32,32,需要注意的問題：,1、針對肝素抵抗患者，對抗Ⅹa的監(jiān)測會優(yōu)于APTT。肝素抵抗機制包括：AT不足；肝素的清除增加；肝素結合蛋白升高；Ⅷ因子水平和纖維蛋白原濃度升高，結果導致肝素抗凝效果解離。2、在肝素治

16、療的最初階段，AT活性會暫時下降20%-30%?？鼓Ч艿紸T不足的影響，而與肝素的治療劑量無關。3、機體主要通過腎臟清除低分子量肝素。任何損害腎臟功能因素都可能潛在地減少低分子肝素的清除率，增加血中低分子肝素含量。,33,三、肝素誘導的血小板減少癥(HIT),34,肝素目前是臨床上應用最廣泛的抗凝藥物之一，肝素誘導的血小板減少癥(HIT)是肝素治療中的常見不良反應并發(fā)癥。美國每年有一千余萬人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成型術

17、而接受肝素抗凝治療，其中約有36萬人發(fā)生HIT，最終3.6萬人死亡。,35,雖然HIT的臨床發(fā)病幾率較小，但是由于使用肝素治療的患者數(shù)量較多，因此在此治療過程中引發(fā)HIT也就成為藥物引起的最強不良反應之一（不包括化療引起的血小板減少癥），同時也是免疫介導的以及藥物誘導的血細胞紊亂的最強反應之一。,36,,然而，診斷HIT較困難。HIT有兩個指導性癥狀：血小板減少和血栓形成，但是這兩個癥狀都不是HIT特有的。這就對臨床診斷構成了挑戰(zhàn)，尤其

18、是在那些已經(jīng)出現(xiàn)血小板減少的而且發(fā)病率很高的危重病人中，僅根據(jù)血小板計數(shù)來作為臨床診斷HIT的依據(jù)可能是不夠的。據(jù)統(tǒng)計臨床中有50%的重癥監(jiān)護病人伴血小板減少癥與HIT無關。,37,,此外，第二個主要癥狀——新的血栓形成——可對HIT的診斷帶來困難，也就是所謂的‘HIT 悖論’——患者應用肝素進行抗凝治療卻罹患血栓。這就給臨床醫(yī)師帶來了很大的挑戰(zhàn)：即在患者應用肝素治療過程中，一個新的血栓形成是由于“肝素失敗”（如劑量不夠）還是由于HIT

19、誘導的血栓形成。,38,概念和分型,39,1、概念,在肝素抗凝治療過程中，由肝素誘導的血小板減少稱為HIT，若同時并有血栓形成，則稱為肝素誘導的血小板減少癥和血栓形成(heparin induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT)。,2、分型,據(jù)發(fā)病機制及臨床特點HIT可分為兩型：最常 見的為I型，主要發(fā)生在初次使用普通肝素(UFH)治 療后的1～3天內。通常認為是由大劑量肝素引起血 小板和纖

20、維蛋白原結合而導致的一種輕微的血小板減少癥，屬非免疫介導反應 ，表現(xiàn)為血小板計數(shù) 一過性輕微減少，隨著繼續(xù)應用肝素治療，血小板 計數(shù)將會逐漸上升，預后多較好。,II型HIT則屬于自身免疫反應，表現(xiàn)為明顯的血小板減少(<100× l09 ／L)，其持續(xù)時間較長，可引起四肢血管閉塞或 危及生命的動、靜脈血栓栓塞，多發(fā)生在肝素治療 后5～10天內，亦稱為HITT。,42,但是針對血清H—PF4抗體陽性的患者，根據(jù)抗 體的產(chǎn)生、

21、血小板減少或血栓形成情況，又可將HIT分為3個臨床類型： ①隱性HIT：患者產(chǎn)生H～PF4 抗體，但無血小板減少癥； ②HIT：患者產(chǎn)生H—PF4抗體，同時伴有血小板減少癥； ③HITT：患 者產(chǎn)生H—PF4抗體，同時伴有血小板減少癥和血栓栓塞癥。,43,,,,HITT,HIT,隱性HIT,血清H-PF4抗體陽性的患者,44,發(fā)病機制,45,HIT的核心在于血小板減少，其減少機理包括 血小

22、板被激活后壽命縮短、活化的血小板聚集、 在血栓形成過程中被消耗以及聚集的血小板結合到內皮細胞和白細胞上后被清除。其中血小板激活是II型HIT發(fā)生的關鍵。下面主要介紹II型HIT的發(fā) 生機制。,46,1、抗體的產(chǎn)生,PF4是巨核細胞合成的、存在于巨核細胞和血小板α顆粒中帶高正電荷的特異性蛋白，是人體內正常存在的一種能夠抑制肝素抗凝活性的物質，當血小板被激活PF4釋放出來，可以高親和力地與肝素結合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子復合物

23、，形成H-PF4后,肝素則失去活性，這是體內肝素失活的途徑之一。,血小板活化后釋放的PF4與帶負電荷的肝素分子有很高的親和性，二者結合形成H-PF4復合物并使PF4 分子構象發(fā)生改變，而暴露的抗原表位則具有抗原性。肝素／PF4復合物以T細胞依賴方式誘發(fā)產(chǎn)生身抗體，即H-PF4抗體，包括IgG、IgM和IgA 三種，其中80％為IgG，IgG是引起HIT患者血小板活化的主要抗體。,48,2、血小板的激活,H-PF4復合物形成后可結合于血小

24、板表面，剛開始接觸肝素時，血小板表面僅有少量H-PF4復合物，H-PF4抗體的Fab段與活化血小板表面的H-PF4復合物結合形成H-PF4-IgG復合物，F(xiàn)c段則通過與Fab段結合的血小板或鄰近血小板Fcγ II a受體交聯(lián)結合，進一步觸發(fā)自身或鄰近血小板活化，引起血小板凝集，同時形成血栓素，增強凝血反應。,活化的血小板又釋放更多的PF4，導致血小板表面出現(xiàn)更多的H-PF4復合物和凝血反應進一步加劇，這種正反饋機制最終引起血小板數(shù)量減少

25、和血液高凝狀態(tài) 。,50,3、內皮細胞損傷,H-PF4抗體作用于血管內皮細胞，引起內皮細胞的免疫性損傷、組織因子表達和和炎性介質釋放，從而促進血管損傷部位血栓形成。人臍靜脈內皮細胞也能表達與肝素類似的氨基葡聚糖分子，如PF4存在，則H_PF4抗體也能夠識別與之發(fā)生反應。由于這一過程可被肝素抑制，但不能被Fc Y II a受體的抗體抑制，說明血管內皮細胞與H-PF4抗體之間發(fā)生了抗原抗體反應，從而也參與HIT的發(fā)生 。,HIT的病理過程,

26、Caiola E, Cleve Clin J Med 2000; 67:621-624Bartholomew JR et al 2005; 72(S1):S32-S36,52,Consequences of HIT,53,HIT的臨床表現(xiàn),1、血小板減少： 血小板數(shù)量進行性下降往往是HIT的首發(fā)癥狀，通常在使用肝素后的5-10天內出現(xiàn)，HIT患者的血小板絕對值通?？山抵?0×109／L-80×109／L(&

27、lt;100×109／L)，或較基礎值下降≥50％，并且通?？稍谕Ｓ酶嗡?周后恢復正常。,55,2、動靜脈血栓： HIT也可表現(xiàn)為動脈血栓栓塞，最常發(fā)生于腦、外周動脈或留置導管部位，導致中風、四肢缺血或器官缺血、梗死。深靜脈血栓形成是HIT更常見的并發(fā)癥，多見于下肢深靜脈與肺動脈，靜脈與動脈血栓栓塞之比為4:1。部分患者局部注射部位可出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死。,56,肝素治療期間出現(xiàn)莫名的新血栓越多，就越應該考慮

28、HIT的可能。因此，應用肝素后的患者如果出現(xiàn)以下心血管血栓栓塞癥如靜脈橋堵塞、中心靜脈導管內血栓形成、心房或心室內血栓形成、心肌梗死、肺栓塞、外周動脈栓塞時，均可能是HIT的臨床表現(xiàn)。,57,約10％-20％的HIT患者會出現(xiàn)肝素注射部位的皮膚損傷，可以是壞死性的，也可僅表現(xiàn)為紅斑。體內已存在HIT相關抗體的患者重復靜脈應用肝素后25％可在5～30 min內(或皮下應用肝素2 h后)激發(fā)急性系統(tǒng)性反應如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、伴心動過速、高血壓、呼

29、吸急促、呼吸循環(huán)驟停、頭痛、腹瀉等類似急性肺栓塞的癥狀。,58,3％-5％的HIT患者會出現(xiàn)出血性腎上腺壞死，表現(xiàn)為腹痛或上腹痛等，如果兩側腎上腺壞死，由此導致的腎上腺危象可致死亡，如及時應用皮質類固醇可挽救患者生命。雖然出血的并發(fā)癥較少，但一旦發(fā)生就很嚴重，可發(fā)生顱內、腹膜后、消化道和腎上腺出血。,59,危險因素,HIT的危險因素除肝素種類外還有肝素應用的時間、病種和性別等。不同類型的肝素的HIT發(fā)生率為：普通肝素>LMWH&g

30、t;磺達肝睽鈉；外科術后患者發(fā)生HIT的風險>內科患者>妊娠婦女；肝素應用時間與HIT發(fā)生率的關系為：4～l0d>11-14d>1～4d；,60,女性發(fā)生HIT的風險大于男性；從牛身上提取的肝素比從豬身上提取的抗原性強；靜脈應用肝素比皮下注射發(fā)生HIT的風險高；病情重(如腫瘤或敗血癥)和高齡患者發(fā)生HIT的風險高；黑人比白人發(fā)生HIT的比例高。,61,肝素用量對HIT發(fā)生亦有影響。Greinacher等就普通肝素

31、、LMWH及磺達肝睽鈉在不同臨床狀況下不同的免疫原性做了研究，結果顯示在大多數(shù)的臨床情況下僅少量的血小板被激活，而通常使用的普通肝素或LMWH的劑量都遠大于形成肝素-PF4復合物的最佳劑量，這就可能是大手術(血小板激活較多)比小手術發(fā)生HIT的概率高的原因。,62,HIT的診斷方法,1．4T評分系統(tǒng)：HIT診斷的主要依據(jù)是使用肝素后血小板計數(shù)減少而疑診，但因為并發(fā)血栓栓塞癥者不常見，故不易診斷。目前臨床上診斷主要參考4T評分系統(tǒng)(表1)

32、先評價患者患HIT的可能性，如果高度或中度懷疑HIT，則應進行相關的實驗室檢查來確診或排除HIT診斷；如果只是低度懷疑HIT時，是否需要行實驗室檢查來明確或除外診斷尚無定論。,64,臨床一旦懷疑HIT，就進行評估。4T 積分法,給每個‘T’分配一個點值，然后合計為HIT的得分(最高為8): 高 = 6–8; 中 = 4–5; 低 = 0–3,Adapted from: Lo GK, Juhl D, Warkentin TE,

33、Sigouin CS et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006; 4:759–765.,65,2、HIT的實驗室檢測,HIT檢測方法,免疫比濁法：HemoslL HIT-Ab

34、是第一個，也是唯一的一個在全自動血凝儀上采用免疫比濁法檢測PF4-H抗體。,67,HIT抗體（HIT-Ab）檢測指導流程,HIT-Ab陽性患者,臨床評估（4Ts評分）,中度或高度懷疑,HIT抗體檢測,HIT疑似 根據(jù)臨床癥狀做進一步審查 確定合適的抗凝治療,HIT非疑似結合原始臨床評估來確定是否可以繼續(xù)使用肝素,低可能性,HIT-Ab抗體檢測陰性,檢測的臨床意義,“排除” 疑似HIT的患者HIT Ab檢測的敏感性

35、: ~ 99%HIT Ab檢測的特異性 50-75% (IgG/M/A)55-90% (IgG),Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009.,69,臨床診斷,1、應用肝素前，血小板計數(shù)正常(>120×109/L)；應用肝素后血小板進行性降至<60×109/L~100×109/L或較應用前下降≥