crrt中的抗凝治療

1、CRRT中的抗凝治療,復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院陸鑄今zjlu@shmu.edu.cn,前 言,CRRT的一項重要內(nèi)容是在治療期間進行抗凝治療目標(biāo)：維持體外血流不凝，保證CRRT治療持續(xù)進行主要通過抗凝藥物完成CRRT抗凝過程不抗凝CRRT已有報道，但仍無法推廣,人體正常系統(tǒng)啟動過程,,,,,,,治療目標(biāo),保證CRRT能持續(xù)有效地進行延長CRRT濾器有效使用時間維持濾器的有效交換面積降低和避免出血并發(fā)癥風(fēng)險給予最低有效的

2、抗凝劑劑量抗凝方法簡便而有效,理想的抗凝方法,抗凝治療目標(biāo)：達到抗凝目標(biāo)沒有出血并發(fā)癥沒有嚴重副作用抗凝方法/藥物：價格-效果比良好半衰期較短有解救藥物抗凝監(jiān)測：監(jiān)測方法簡便可行：床旁，準(zhǔn)確，即刻出報告,目前可用的抗凝方法,普通肝素 (Unfractionated heparin)枸櫞酸鹽 (Citrate -regional )局部肝素－魚精蛋白 (Regional Heparin

3、-Protamine )低分子肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH)肝素類似物（Heparinoids） 凝血酶拮抗劑（Thrombin Antagonists）血小板抑制劑 (Platelet-Inhibiting Agents)其他：生理鹽水沖洗－無肝素 (Saline- Flush),(一)普通肝素 (Unfractionated heparin),是目前CRRT應(yīng)用最多的抗凝藥

4、可以靜脈注射及持續(xù)靜脈維持肝素：分子量：5~30kDa，T1/2 90 min，由腎臟排泄比抗凝血酶III作用↑1000倍能直接抑制凝血酶和X因子活性腎衰時T1/2可達 3 hrs,普通肝素 (Unfractionated heparin),優(yōu)點：有效，給藥方便醫(yī)師較熟悉價廉，容易獲得有拮抗劑：魚精蛋白,缺點：代謝過程復(fù)雜濾器排泄會丟失個體差異較大肝素相關(guān)性血小板減少(HIT)肝素抵抗(抗凝

5、血酶低下)出血風(fēng)險增大,CRRT抗凝治療,在CRRT治療開始時必須使病人處于抗凝狀態(tài)給予肝素 30~100 u/kg，隨后維持 5~15 u/kg/h活化凝血時間(ACT)達到并維持在180~220秒凝血活酶生成時間(APTT) 提高至 55~80 秒(1.5~2倍)監(jiān)測凝血指標(biāo)：血小板，凝血功能根據(jù)凝血監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療：肝素劑量，補充凝血因子治療期間禁止深靜脈穿刺，手術(shù)等創(chuàng)傷性操作治療結(jié)束前20min停止抗凝治療。停C

6、RRT后酌情給予魚精蛋白,CRRT肝素抗凝示意圖,肝素,透析液,廢液,濾器,病人,,CRRT預(yù)沖抗凝,預(yù)沖液肝素濃度 5000~35000 U/L (40~300mg/L)預(yù)沖結(jié)束管路浸泡 20 min后使用可提高抗凝效果置換液：不加肝素透析液：不加肝素中途洗膜液肝素配方同預(yù)沖液（如果凝血很差，采用生理鹽水預(yù)沖）,CRRT抗凝特點,為降低出血并發(fā)癥給予低度抗凝：ACT = 180 ~ 220 秒之間下列情況仍可引

7、起血栓形成：體外血流緩慢或頻繁停轉(zhuǎn)：大濾器+小流量，導(dǎo)管口徑小血流不暢：導(dǎo)管過細，管路三通及壺部，濾器毛細管血液濃縮或粘滯度增高：Hb >150g/L, CVVH (后稀釋)抗凝劑劑量存在病情及個體差異需要動態(tài)監(jiān)測凝血功能：ACT q1~2h (床旁)及APTT抗凝過度會導(dǎo)致出血風(fēng)險增高,CRRT抗凝治療的監(jiān)測,臨床觀察：皮膚黏膜出血：皮膚黏膜出血點，瘀點瘀斑傷口出血：穿刺針處，CRRT導(dǎo)管皮

8、膚傷口，手術(shù)傷口內(nèi)部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，顱內(nèi)一般指標(biāo)：ACT q1~2h (床旁)凝血全套(每次CRRT前后)：PT, APTT, Fib, D-dimer血小板體外管道血栓形成壓力增高：Pa↓，Pm↑，Pr↑膜發(fā)黑，管路內(nèi)見有附壁血栓,Activated clotting time (ACT),ACT是一種快速床旁凝血狀態(tài)檢測特點：用血量少，方法簡便，穩(wěn)定性較好，能可靠反映即時病人凝

9、血狀態(tài)，能適應(yīng)短時間內(nèi)反復(fù)檢測用途：肝素抗凝治療監(jiān)測，指導(dǎo)肝素調(diào)整適應(yīng)癥：一般抗凝治療監(jiān)測體外循環(huán)監(jiān)測：CPB, ECMO, CRRT注意：需要定期檢測APTT,PT,Plt等指標(biāo),特殊病人的抗凝治療,出血傾向病人：內(nèi)臟出血，顱內(nèi)出血，復(fù)合外傷，血液病 治療中出現(xiàn)出血：穿刺點，傷口，消化道病人處理：預(yù)先補充凝血因子，血小板，使治療前各指標(biāo)保持基本正常預(yù)先進行外科傷口處理，6~12小時后再進行CR

10、RT降低抗凝程度：減少肝素，使ACT低于 180 秒根據(jù)情況更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸櫞酸抗凝 改用無肝素化CRRT顱內(nèi)出血：盡量避免CRRT或僅給予無肝素化CRRT 改用腹透等非血透治療方式,特殊病人的抗凝治療,膿毒癥特點：病人存在DIC，同時又血栓形成和出血傾向 ACT值水平通常較高，給監(jiān)測帶來困難處理對策：維持合理的ACT，一般不低于 200 秒

11、定時清洗體外管路系統(tǒng)：q 2 ~ 4 h (NS 或 肝素鹽水）及時糾正低血小板、凝血酶原和纖維蛋白原ACT較高者建議降低肝素劑量活動性出血病人：縮短CRRT時間或停用，止血后再考慮繼續(xù)CRRT加用止血劑或同時暫停使用肝素維持生命體征穩(wěn)定,ICU各種抗凝藥物選擇,Kathleen Selleng. Crit Care Med 2007,抗凝不足的處理,預(yù)防為主積極控制DIC，改善微循環(huán)C

12、RRT期間避免同時輸注血小板及凝血因子避免低流量CRRT，降低血粘度根據(jù)ACT結(jié)果調(diào)整肝素劑量，直至滿意（15 u/kg≈↑30”)每小時監(jiān)測ACT, 并密切隨訪各項凝血指標(biāo)凝血形成影響CRRT治療者：更換管路膜系統(tǒng)或?qū)Ч艹霈F(xiàn)栓塞者應(yīng)立即停止CRRT治療,CRRT抗凝相關(guān)研究,肝素使用后濾器壽命延長與APTT水平有關(guān)將APTT提高 10秒，可明顯降低濾器血栓形成同時使出血發(fā)生率增加 50%：顱內(nèi)出血，后腹膜出血A

13、PTT控制水平：正常值的 1.5~2 倍濾器平均壽命 20~40 hrs肝素抗凝治療：出血并發(fā)癥發(fā)生率：10~50 % 出血并發(fā)癥病死率：15 %,Van de Wetering 1996,(二) 枸櫞酸抗凝(Regional Citrate),是一種局部抗凝方式，成人應(yīng)用較多抗凝原理及過程：加入體外血循環(huán)，通過螯合鈣離子達到抗凝效果大部分枸櫞酸鈣可通過濾膜排至廢液袋中(小分子)回流的枸櫞酸鈣在

14、肝、腎、肌肉中進行代謝分解回輸部分鈣重新釋放至血液中膜后離子鈣（iCa++）降至 <0.35 mmol/L可達最佳效果 血漿離子 Ca++ = 0.96 ~ 1.20 mmol/L需要對病人靜脈補充鈣劑補償抗凝過程中的丟失,枸櫞酸抗凝示意圖,中心靜脈補鈣,CRRT,枸櫞酸鹽,病人,,,,,,,枸櫞酸鹽,置換液,,濾 出 液,,CRRT肝素抗凝示意圖,肝素,魚精蛋白,透析液,廢液,濾器,病人,局部枸櫞酸抗凝（Regi

15、onal Citrate）,枸櫞酸抗凝方法：藥液分別注入循環(huán)管路枸櫞酸配入不含鈣的前稀釋置換液(前稀釋)CRRT模式：CVVHDF等等張枸櫞酸鹽置換液一般碳酸氫鹽透析液代謝并發(fā)癥不多見,治療效果良好,,局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）,抗凝治療藥物4%枸櫞酸以180 ml/hr速度膜前注入（約3ml/min/100ml)需使用專用透析液 ，輸液速度 1 L/hr (約20%體外血流量）

16、(透析液：Na+ 117 , K+ 4 , Mg++ 1.5 , Cl- 121.5 , G 0.5- 2.5% , Ca++=0 )靜滴CaCl2 (0.8%, 0.06mmol/L) : 40 ~ 60 ml/hr ( 2~3 mmol/hr)維持目標(biāo)：血漿離子 Ca++= 0.96 ~ 1.20 mmol/L,Jamshid Amanzadeh 2006,枸櫞酸鹽(Regional Citrate),枸櫞酸鈉( Sodium

17、 Citrate) 別名: 檸檬酸三鈉 　　分子式 C6H5Na3O7 　分子量 ：258一般用于體外抗凝血輸血時預(yù)防血凝，每100ml血用枸櫞酸鈉注射液10ml大量輸血時，應(yīng)注射適量鈣劑，以防止血鈣過低配方：4 %溶液：150 mmol/L；30%溶液：1160 mmol/L,局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）,周薇2007(解放軍第181 醫(yī)院)：30 %枸櫞酸鈉維持：20～25 mmol/ h （

18、15~20ml/h)血量120～180 ml/ min，置換液 1.2～1.5 L/h10 %的葡萄糖酸鈣：2.5 mmol/ h陳舜杰2005(長征醫(yī)院)枸櫞酸鈉置換液: 3%枸櫞酸鈉 13.3 mmol/L血流量 120～160 ml/min，超濾 250ml/h置換液 2 L/h （枸櫞酸鈉 25 mmol/h) 持續(xù)性補鈣: 10 %葡萄糖酸鈣 15～30ml/ h 另一靜脈補鎂: 25 %硫酸鎂 0. 6 m

19、l/ h,局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）,注意點肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用枸櫞酸中毒： 血離子鈣↓，血清鈣↑，代酸，AG ↑低鈣及代堿處理：應(yīng)除外CRRT中同時輸血的因素暫停枸櫞酸抗凝10~30分鐘然后以70%原劑量持續(xù)輸注酌情降低相應(yīng)血流量,局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）,優(yōu)點避免了全身性抗凝及肝素后 HIT出血并發(fā)癥少濾器使用壽命較長缺點存在給藥瓶頸：人

20、體枸櫞酸代謝能力有限，病理情況下會↓增加了CRRT復(fù)雜性和工作量：配方個體化監(jiān)測血離子鈣、電解質(zhì)、血氣頻度需求增加 引起電解質(zhì)酸堿紊亂：高血鈉，低血鈣(離子鈣↓)，代堿,枸櫞酸抗凝相關(guān)研究,透析膜使用壽命延長，出血并發(fā)癥減少 (38–58). 組織相容性良好：凝血及白細胞激活反應(yīng)較低(59,60)凝血控制： 體外血 iCa++ < 0.3 mmol/L 出血并發(fā)癥減少代謝并發(fā)癥不嚴重：很少需要停止枸

21、櫞酸治療,,三種抗凝方式的CRRT濾器使用壽命比較,,,,(三)局部肝素－魚精蛋白（Regional Unfractionated Heparin–Protamine）,目標(biāo)及機制：僅在濾器部分進行抗凝方法：在濾器動脈端（引血端）持續(xù)注入肝素達到抗凝在濾器出口端（出血端）持續(xù)注入魚精蛋白進行肝素中和需要對體外管路和病人血液的APTT同時進行監(jiān)測優(yōu)點：抗凝僅限于體外管路，病人出血的風(fēng)險↓研究報告：臨床可行。濾器壽命延長

22、？ (Biancofiore G,2003),,CRRT肝素抗凝示意圖,肝素,魚精蛋白,透析液,廢液,濾器,病人,,,局部肝素－魚精蛋白（Regional Unfractionated Heparin–Protamine）,開始階段：（膜前肝素 : 膜后魚精蛋白）比值≈ 100u : 1mg肝素 15~20 u/kg/hr (1000～1500 u/hr) 于膜前注入魚精蛋白 0.2 mg/kg/hr（10～12mg/hr）

23、于膜后注入維持階段：根據(jù)APTT結(jié)果進行調(diào)整,局部肝素－魚精蛋白 （Regional Unfractionated Heparin–Protamine）,缺點與不足技術(shù)較復(fù)雜，膜前肝素 : 膜后魚精蛋白劑量難以準(zhǔn)確估計抗凝～中和過程控制不準(zhǔn)可引起出血或血栓形成并發(fā)癥肝素－魚精蛋白復(fù)合物：進入體內(nèi)后在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝分解肝素－魚精蛋白分離，在血流中重新發(fā)揮活性導(dǎo)致臨床劑量很難統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化局部肝素法目前已較少應(yīng)

24、用,局部肝素－魚精蛋白 （Regional Unfractionated Heparin–Protamine）,魚精蛋白不良反應(yīng)血壓下降過敏反應(yīng)心臟抑制白細胞減少血小板減少,(四) 低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs),LWMH特性：抗凝血活酶(Xa)及抗凝血酶(IIa)活性較高代謝穩(wěn)定，蛋白結(jié)合率低優(yōu)點：抗凝同時出血并發(fā)癥較低 肝素相關(guān)性血小板減

25、少(HIT)發(fā)生率低種類：dalteparin (達肝素鈉, 法安明) nadroparin(那屈肝素, 速碧林) enoxaprin(伊諾肝素),低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs),臨床應(yīng)用：預(yù)沖液濃度：2500 U / L負荷量： 那屈肝素15 ~ 25 u/kg, iv(吉派林: 單次劑量 ：70-80 anti-Xa IU/kg)

26、維持： 5 u/kg/hr(吉派林: 10-15 anti-Xa IU/kg/hr)監(jiān)測并維持抗Xa活性 0.1~0.4 u/ml ( <0.8 u/ml)藥物劑量存在個體差異,低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs),缺點及不足因抗凝血活酶(Xa)作用強，魚精蛋白中和效果較差低劑量易出現(xiàn)濾器血栓形成經(jīng)腎臟排泄，腎衰者體內(nèi)半衰期↑需要特殊監(jiān)測：抗Xa活性

27、價格比普通肝素貴,LWMHs抗凝相關(guān)研究,Dalteparin(達肝素）負荷量 15 ~ 40 u/kg；維持量 5~15 u/kg/hrNadroparin(那屈肝素)負荷量 15 ~ 25 u/kg；維持量 5 u/kg/hrEnoxaprin (伊諾肝素)負荷量 0.15 mg/kg; 維持量 0.05 mg/kg/hr抗Xa活性控制目標(biāo)：0.25 ~ 0.35 u? ml抗Xa活性高至 0.45

28、 ~ 0.8 u?ml：出血并發(fā)癥↑濾器壽命↑： Enoxaprin,de Pont AC, 2000,Joannidis M, 2007,Reeves JH, 1999,(五)肝素類似物（Heparinoids）,達那肝素 (Danaparoid, 低分子肝素混合物) 豬腸中提煉出的一種硫酸葡萄糖胺糖（glycosaminoglycuron）具有抗凝血活酶(Xa)作用，而抗凝血酶(IIa)作用較弱硫酸鹽化作用低：↓血小

29、板反應(yīng)和↓肝素抗體較適用于HIT病人,肝素類似物（Heparinoids）,達那肝素(Danaparoid)負荷量 15 ~ 40 u/kg (750 ~ 2500 u)維持量 1 ~ 2 u/kg/hr.抗Xa監(jiān)測方法參考性不強并發(fā)癥：出血46％ （用抗Xa監(jiān)測）不推薦長期應(yīng)用,Lindhoff-Last E, 2001,肝素類似物（Heparinoids）,缺點及不足（Danaparoid）5～10％與肝

30、素抗體和血小板4因子有交叉反應(yīng)半衰期較長：腎衰時可達48 hrs無拮抗劑,(六)凝血酶拮抗劑（Thrombin Antagonists）,重組水蛭素 (r-hirudin )能不可逆地抑制結(jié)合與未結(jié)合的凝血酶不依靠其他抗凝因子或PF4參與分子量4980 Da，體內(nèi)半衰期 1~2 hr，由腎臟排泄無拮抗劑高劑量具有抗凝作用，APTT不能作為抗凝治療參考指標(biāo)有報道用ECT (ecarin clotting time)來控制

31、抗凝劑量,ECT (ecarin clotting time),ECT： Ecarin(紅背桂花)凝血時間原理：利用Ecarin(含凝血酶原激活酶)監(jiān)測血漿水蛭素水平臨床應(yīng)用：危重癥合并HIT患者劑量：每次 2mg/kg 注射，或 持續(xù)靜滴 5 ~ 10 ug/kg/hr監(jiān)測：ECT目標(biāo)值為 80 ~ 100 sec出血并發(fā)癥較多： 38%（ Kern H, 1999）,阿戈托班（Argatroban）Argat

32、roban是第二代凝血酶抑制劑主要用于合并HIT腎衰患者的CRRT治療肝臟代謝，半衰期 35min可用APTT進行抗凝評價沒有拮抗劑劑量：負荷量250 ug/kg, 維持量 0.5–2 ug/kg/ APTT監(jiān)測目標(biāo)值：1–1.4 倍范圍,(七)凝血酶拮抗劑（Thrombin Antagonists）,重組人活化蛋白C（rhAPC）rhAPC是一種新發(fā)現(xiàn)的凝血酶拮抗劑通過降解凝血因子Va和VIIIa達到抑制血栓形成作用

33、rhAPC在CRRT應(yīng)用的經(jīng)驗和研究不多半衰期與肝素接近,凝血酶拮抗劑（Thrombin Antagonists）,(八)血小板抑制劑 (Platelet-Inhibiting Agents),前列環(huán)素(Prostacyclin, PGI2)作用：抑制血小板聚集和黏附半衰期 2 min ，作用維持時間 2hrs臨床應(yīng)用：單獨應(yīng)用，膜前注射劑量 2 ~ 8 ng/kg/min 或與肝素(5–6 u

34、/kg/hrs) 聯(lián)合應(yīng)用凝血監(jiān)測：ACT，Plt功能；加用肝素需監(jiān)測APTT不良反應(yīng)：大劑量可引起低血壓(>20 ng/kg/min),血小板抑制劑 (Platelet-Inhibiting Agents),甲磺酸卡萘司他 (Nafamostat mesilate)人工合成絲氨酸蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)類似PGI2 ，但無降壓作用 治療劑量 0.1 mg/kg/hr抗凝效果受下列因素影響：凝血酶原激活物 ↑凝血

35、酶-抗凝血酶III復(fù)合物↑APC ↓不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，粒細胞減少，高血鉀,血小板抑制劑相關(guān)研究,前列環(huán)素(Prostacyclin) 臨床報道最多可作為肝素抗凝禁忌癥病人的替換方法聯(lián)合應(yīng)用肝素可使膜可用時間長達 22hrs安全性：血流動力學(xué)問題較多停用用藥原因：血壓不穩(wěn)定，藥價較高其他同類藥物：依前列醇(Epoprostenol)—人工合成,血小板抑制劑相關(guān)研究,Prostacyclin 臨床報道最多可作為肝素抗凝

36、禁忌癥病人的替換方法聯(lián)合應(yīng)用肝素可使膜可用時間長達 22hrs安全性：血流動力學(xué)問題較多停用用藥原因：血壓不穩(wěn)定，藥價較高同類藥物：依前列醇(Epoprostenol)—人工合成,(九) 無肝素抗凝CRRT,CRRT期間不用肝素及其他抗凝劑主要針對出血不能用抗凝劑的病例CRRT方式：CVVH, CVVHD治療過程中不予肝素存在問題：血小板消耗↑？濾器壽命↓？可靠性？器材改進：體外管路及濾器制造時進行肝素涂層處理,無肝素

37、抗凝CRRT,利用生理鹽水（或肝素液）進行管路預(yù)沖預(yù)沖液：生理鹽水，或肝素鈉20mg加入500ml生理鹽水(雙重) 生理鹽水，或5%白蛋白 50ml加鹽水至250ml (雙重)需要每 0.5~1 h 管路用生理鹽水(1L)沖洗 1 次 治療過程中不予肝素及其他抗凝藥物膜凝血者給予更換管路操作要求及難度較高盡量提高血流量，置換液量（前稀釋）盡量縮短無肝素CRRT時間,白蛋白涂布法(無肝素CRRT),原理：

38、 使透析膜與白蛋白溶液充分接觸 提前激活Ⅻ生成Ⅻａ，啟動凝血級鏈反應(yīng)， 使纖維蛋白成網(wǎng)篩狀緊附透析膜表面，形成“蛋白屏蔽層” 減少無肝素透析過程凝血激活及血栓形成的機會,無肝素抗凝CRRT,適應(yīng)癥急性復(fù)合外傷，伴出血急性活動性出血伴血壓不穩(wěn)定內(nèi)臟活動性出血：消化道，腹腔重要臟器出血：顱內(nèi)出血手術(shù)后 24 h以內(nèi)的病人凝血障礙，血小板減少癥，肝功能衰竭,注意事項 （無肝素抗凝CRRT）,無肝素CRRT中應(yīng)避免輸注：

39、血及血制品、脂肪乳劑、甘露醇、高張鹽、高滲糖 等如病情需要，應(yīng)選CRRT以外另一側(cè)靜脈輸入超濾量不能設(shè)太高，以免增加血液粘稠度,CRRT抗凝方法總結(jié),,HIT-----肝素相關(guān)性血小板減少癥,結(jié) 語,CRRT抗凝方法選擇應(yīng)根據(jù)病情進行選擇同時應(yīng)兼顧經(jīng)驗，本地條件及藥物供應(yīng)等因素抗凝劑選擇目前仍以普通肝素應(yīng)用最廣枸櫞酸在CRRT的應(yīng)用及安全性也得到了廣泛認可抗凝治療中仍存在個體化差異，需要特殊監(jiān)測進行指導(dǎo)主要監(jiān)測內(nèi)容：