吸煙與肝移植

1、呵護(hù)新肝寶貝肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥管理,,移植前疾病 移植后疾病譜,,,,,肝炎肝硬化 肝衰竭乙型、丙型、自身免疫性肝癌,,,排斥反應(yīng)膽道并發(fā)癥免疫抑制劑相關(guān)疾?。?代謝綜合征 感染 腎功不全原發(fā)病復(fù)發(fā)： 乙型 丙型 自身免疫性肝炎 肝癌新發(fā)腫瘤,,移植術(shù)后患者長期醫(yī)療管理,,,,,,移植隨訪中心 移植協(xié)調(diào)員,早期：移植外科醫(yī)生遠(yuǎn)期：移植肝臟病專

2、家 初級保健醫(yī)生,移植相關(guān)疾病（排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥）免疫抑制劑調(diào)整原發(fā)病復(fù)發(fā)（肝炎、肝癌）代謝并發(fā)癥（肥胖、糖尿病、心血管疾病、骨病以及痛風(fēng)等）腎功能不全疾病預(yù)防（預(yù)防接種、牙科醫(yī)療）新發(fā)腫瘤,,,移植相關(guān)疾病——排斥反應(yīng),急性排斥反應(yīng)由移植抗原致敏的淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。與供受體的組織相容性抗原差別程度有關(guān)。,診斷：臨床表現(xiàn)+輔助檢查ALT、AST、GGT、PT、BIL上升，肝活檢急排表現(xiàn)治療：

3、激素沖擊、ATG、OKT3、FK506，逆轉(zhuǎn)率70-100%。,免疫抑制劑的調(diào)整,三聯(lián)用藥：FK506/CsA＋MMF+Pred二聯(lián)用藥：FK506/CsA＋Pred，F(xiàn)K506/CsA＋MMF，F(xiàn)K506/CsA＋RPM。一般移植術(shù)后3－6個月聯(lián)合，6－12月后可單劑，如FK506/CsA/RPM。,CsA（環(huán)孢霉素）FK506（他克莫司）MMF（嗎替麥考酚酯）RPM（西羅莫司）Pred（潑尼松龍）其它：OKT3AT

4、GFTY720IL-2CD25,免疫抑制劑的調(diào)整,常見免疫抑制劑藥物濃度監(jiān)測治療窗  FK506(ng/ml) CsA(ng/ml) RPM(ng/ml) C0 C20-3個月 8－13 250－300 1100－

5、900 9－143－6個月 7－10 200－250 1000－8000 8－106－12個月 6－8 200± 800－600 6－912－24個月 5± 150－200 600－500 5－6>24個月 3－5

6、 100± 400± 3－5注：C0為服藥前15min內(nèi)抽血，C2為服藥后2小時(shí)±15min抽血。,免疫抑制劑——雙刃劍 副反應(yīng) 藥物相互作用,可以提高CSA/FK506濃度的藥物：紅霉素 氟康唑、酮康唑、地爾硫卓、維拉帕米、尼卡地平、胃復(fù)安降低濃度的藥物：利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平協(xié)同腎毒性：氨基糖甙類、

7、萬古霉素、兩性霉素、復(fù)方新諾明、雷尼替丁、西咪替丁、酮康唑提高M(jìn)MF濃度的藥物：阿昔洛韋降低腸道吸收：消膽胺、氫氧化鋁,糖皮質(zhì)激素：感染、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、滿月臉、多毛癥、高血糖環(huán)孢素CSA：腎毒性、高血壓、神經(jīng)毒性、高鉀血癥、震顫、多毛癥、牙齦增生癥、感染、高膽固醇血癥、低鎂血癥他克莫司FK506：神經(jīng)毒性、腎毒性、高鉀血癥、高血糖、頭痛、腹痛腹瀉嗎替麥考酚酯MMF：腹瀉、粒細(xì)胞減少、尿道感染、呼吸道感染、腹痛、水腫、發(fā)

8、熱、貧血,權(quán)衡依從溝通,移植相關(guān)疾病——膽道并發(fā)癥,包括膽道狹窄、膽漏、膽泥形成、結(jié)石、粘液囊腫、膽汁瘤、膽道出血以及oddi氏括約肌功能障礙等。,建議：ERCP、PTC或MRCP有助于膽道并發(fā)癥的診斷?？刹捎镁植繑U(kuò)張和植入支架治療膽道并發(fā)癥，支架直徑需逐漸增大，應(yīng)放置較長時(shí)間（>6月）。膽漏的治療可采用放置膽道支架（通常<6周）。,9,,HBV進(jìn)入肝細(xì)胞核并整合到人體DNA中，以cccDNA為模板不斷進(jìn)行復(fù)制1

9、cccDNA半衰期長（35-70天2)，很難從體內(nèi)徹底清除，是HBV持續(xù)感染的關(guān)鍵因素,肝移植后乙肝復(fù)發(fā),Ganem & Prince, N Engl J Med 2004;350:1118-1129 William R. Addison et al. J virology 2002;76(12): 6356-6363,HBV感染人體的特點(diǎn)：難以完全根除,免疫抑制劑應(yīng)用血中HBV的存在肝外組織中H

10、BV存在其他途徑,肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療,預(yù)防：短期使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG） 長期使用核苷/酸類似物（NA）肝移植患者：同2005年版 對于低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者（移植前HBVDNA陰性， 移植后2年未復(fù)發(fā)），可采用NA預(yù)防。復(fù)發(fā)后治療：1.基線HBV DNA水平較高（＞2 000 IU/mL）的患者，與免疫功能正常 CHB 同樣的停藥標(biāo)（Ⅲ）2.對于預(yù)期療程更長患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福

11、韋（Ⅲ）,Yang H. 等. Hepatology 2003;38:705A; Lai CL 等 Hepatology 2003;38:262A,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,恩曲他濱,不同核苷類藥物的耐藥位點(diǎn),肝移植后乙肝疫苗接種,一些學(xué)者在嘗試采用乙肝疫苗。 Sanchez-Fueyo：14/17HbsAb滴度大于10IU/L 柏林（Berlin）小組：5/10抗體滴度大于500IU/L。 移植后2年，在0、2、

12、4、16和18周時(shí)給予帶有佐劑（單磷酸脂質(zhì)A）的20ug重組HBV抗原。 目前采用疫苗接種作為唯一的預(yù)防手段仍未被證實(shí)可作為選擇的方案，但至少對患者無害。,肝臟移植術(shù)后HCV感染復(fù)發(fā),99% 25-45% 50-98% 12-44% 63%HCV 急性 慢性 移植肝肝硬

13、化 肝功失代償RNA+ 丙肝 丙肝 5-7年 3年,LT,0,1-3月,4-8月,1-10年,,HCV RNA (-) 2%,FCH 2-6%,,宿主因素: HLA,種族,性別,年齡,免疫遺傳背景環(huán)境因素: 免疫抑制劑應(yīng)用,酒精攝入,合并感染,CMV,抗病毒治療,抗病毒治療獲得SVR患者可延緩肝臟損傷進(jìn)展,肝

14、移植后丙肝復(fù)發(fā)的抗病毒治療,干擾素+利巴韋林 副反應(yīng)大，但很少引發(fā)排斥，艱苦的過程，需要在有經(jīng)驗(yàn)的肝病醫(yī)生監(jiān)測下進(jìn)行。DAA（直接抗病毒藥） 蛋白酶抑制劑博賽潑韋、特拉潑韋等，目前仍需與干擾素、利巴韋林聯(lián)用。 此外，還有多聚酶抑制劑、NS5A、NS3/4A、NNI等數(shù)年后有希望無需干擾素治療的方案。,肝移植后肝癌復(fù)發(fā),時(shí)間：多發(fā)生于肝移植術(shù)后6-12個月，平均時(shí)間458天。5年生存率50%，我中心70%。,相關(guān)因

15、素：移植前腫瘤大小、個數(shù)腫瘤的惡性程度有無肝外轉(zhuǎn)移免疫抑制狀態(tài),預(yù)防：嚴(yán)格病例選擇治療病毒性肝炎合理免疫抑制重視復(fù)查監(jiān)測AFP、CT,治療：多學(xué)科、個體化，基本同移植前。,代謝綜合征,代謝綜合征指與胰島素抵抗相關(guān)、患者糖尿病和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的癥候群。發(fā)生率為45%-58%。,代謝綜合征以下5項(xiàng)中存在任意3項(xiàng)：腹部肥胖，定義：腰圍：男性>102cm；女性>80cm血甘油三酯>1.7mmol/

16、L或因甘油三酯增高接受藥物治療血高密度脂蛋白膽固醇含量: 男性135/85mmHg或因高血壓接受藥物治療空腹血糖>5.6mmol/L或因血糖增高接受藥物治療,肥胖,肝移植后體重增加，30%出現(xiàn)肥胖。預(yù)測因素：年齡>50歲 移植前BMI>30kg/m2原因：激素引起的食欲增加 飲食受限減少 缺乏鍛煉后果：5年死亡率增高，主要原因?yàn)楦腥竞托难芗膊?。建議：每年評估體重

17、增加情況和免疫抑制狀態(tài)。 如出現(xiàn)肥胖，體重減少的目標(biāo)應(yīng)為大約0.5-1kg/周。 需要多次就診監(jiān)測營養(yǎng)狀態(tài)。,定義：體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2>28kg/m2 (正常18.9-23.5),高血脂癥,肝移植后高血脂癥發(fā)生率達(dá)50-75%。,治療：按NCEP III脂類指南：阿托伐他汀40mg/d, 普伐他汀20mg/d。 嚴(yán)重的高甘油三酯血癥：加用非諾貝特和煙酸。,原因：激素增加VLDLs

18、和LDLs環(huán)孢素增加LDL、膽固醇的水平西羅莫司可導(dǎo)致嚴(yán)重高甘油三酯血癥,全美膽固醇教育計(jì)劃NCEPIII指南目標(biāo)：總膽固醇1.56mmol/L甘油三酯<1.7mmol/L,建議：肝移植患者每年需評估患者 的血酯水平，達(dá)到目標(biāo)值。,中國化驗(yàn)單血脂正常值：總膽固醇1.04mmol/L甘油三酯<1.7mmol/L,高血壓,發(fā)生率：采用140/85mmHg標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后3月，環(huán)孢素治療患者的高

19、血壓的發(fā)生率為82%，他克莫司為32%，術(shù)后6月， 60%的患者出現(xiàn)高血壓。移植后3-5年，高血壓總發(fā) 生率為50%左右。,建議：血壓目標(biāo)值<140/90mmHg。 高血壓的早期治療可聯(lián)合采用利尿劑、可樂定和鈣通道阻滯劑，后期可加用B受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑。高血壓伴糖尿病選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑。 Rabkin等的研究中，58%的患者需采用1種抗高

20、血壓藥物，29%的患者需要2種藥物，10%的患者需要3種藥物。,A 可樂定B B受體阻滯劑C 鈣通道阻滯劑D 利尿劑E 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑,糖尿病,發(fā)生率：移植后3-6月25%。原因：免疫抑制劑激素、FK506、環(huán)孢素。,治療：改變生活方式（控制體重、鍛煉、適當(dāng)?shù)奶悄虿★嬍常┖徒逃嬍澈妥匀皇罚┦鞘滓委煼绞??？诜堤撬幬?。如空腹血糖不能降?20mg/dL或餐后血糖不能小于160mg/dL，應(yīng)

21、采用胰島素治療。如患者治療困難，建議請內(nèi)分泌專家給予指導(dǎo)。此外，可考慮更換鈣調(diào)蛋白抑制劑和將激素減少到最低劑量或停用。,危險(xiǎn)因素：糖尿病家族史、年齡>40歲、肥胖、激素抵抗性排斥反應(yīng)、丙型肝炎、酒精性肝硬化、女性,危害：增加感染/心臟病/神經(jīng)系統(tǒng)疾病心理疾病/丙肝纖維化進(jìn)展,骨質(zhì)疏松,定義：骨密度降低和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，脊柱、股骨、腕部可發(fā)生骨折。發(fā)生率：5%-35%。移植后6個月最低點(diǎn)，移植后8年恢復(fù)。危險(xiǎn)因素：吸煙、

22、使用袢利尿劑、低鈣飲食和維生素D缺乏（30ng/ml。如存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，應(yīng)考慮給予口服雙磷酸鹽。對于接受骨質(zhì)疏松治療的患者，每年應(yīng)進(jìn)行DEXA掃描，檢測血鈣、血磷、25-羥維生素D水平，并檢測甲狀腺功能。,腎功能不全,發(fā)生率：肝移植后5年慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)為18%,對策：對于發(fā)生腎功能不全的患者，考慮采用無CNI（西羅莫司/依維莫司+MMF）的免疫抑制方案，并應(yīng)密切監(jiān)測。 如出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能不全，應(yīng)行B超檢查并請腎病專家指導(dǎo)治療。

23、需進(jìn)一步研究開發(fā)新的免疫抑制劑。,危險(xiǎn)因素：高齡、女性、移植前有肝腎綜合征、移植前丙型肝炎感染、高血壓、糖尿病和移植后急性腎功能不全,原因：環(huán)孢素他克莫司,新發(fā)腫瘤,由于多種因素，包括肝病、病毒感染、炎性腸病、免疫抑制劑等，移植受體新發(fā)惡性腫瘤的總體風(fēng)險(xiǎn)性較相同年齡和性別的人群高2-4倍。,肝臟移植后新發(fā)惡性腫瘤的相對危險(xiǎn)性：皮膚20-70淋巴瘤10-30Kaposi肉瘤100結(jié)腸直腸25-30 腎5-30,建議：

24、戒煙戒酒。篩查。,女性應(yīng)每年2次行乳腺X線檢查和婦科檢查。大于50歲的男性每年檢測前列腺特異性抗原。酒精性肝硬化的每年行口腔、咽喉部及胸部X線檢查。炎性腸病患者每年行結(jié)腸鏡檢查，無炎性腸病的患者每5-10年行結(jié)腸鏡檢查。,移植術(shù)后疫苗預(yù)防接種,流感血清轉(zhuǎn)換為50%-95%?？贵w滴度顯著低于健康對照。侵襲性肺炎球菌感染的發(fā)生率器官移植患者比一般人群增高13倍。美國移植協(xié)會發(fā)布的指南推薦給予單次肺炎球菌多糖疫苗接種，在3-5年后再

25、加強(qiáng)1次。滅活疫苗對肝移植受體是安全的。包括甲肝、乙肝、白喉、流行性感冒、人乳頭瘤病毒、百日咳、肺炎球菌、腦膜炎球菌以及破傷風(fēng)。減毒水痘帶狀皰疹病毒疫苗，移植受體同樣能夠耐受,在兒童肝移植患者87%的患者產(chǎn)生免疫。,肝移植后牙科保健,牙科醫(yī)療對于肝移植后患者，應(yīng)重視牙科保健。牙科治療后是否應(yīng)給予抗菌素？美國心臟協(xié)會指出患者既往有心內(nèi)膜炎、人工瓣膜或先天性心臟病等高危因素的情況下，推薦使用抗菌素。,移植術(shù)后患者的生活質(zhì)量,肝臟移植

26、早期目標(biāo):提高生存率遠(yuǎn)期目標(biāo):改善生活質(zhì)量,回歸社會。50%以上焦慮抑郁、情緒被動、注意力渙散、緊張、失眠、悲傷，25%對生活質(zhì)量不滿意。女性比男性的調(diào)節(jié)能力差，因此需要心理干預(yù)。鼓勵重新回到工作崗位：移植后6個月中，重新回到工作的患者達(dá)到25-60%。,小結(jié),移植后長期存活的患者常存在許多并發(fā)癥。但是，長期存活患者的生活質(zhì)量確實(shí)得到改善。并發(fā)癥需要每年進(jìn)行評估和監(jiān)測，以防止或降低這些疾病的發(fā)病率和死亡率。,移植相關(guān)