分子病與遺傳性酶病

1、1,Chapter 7 biochemical genetics,2,conception,molecular disease：由于基因突變導致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起機體一系列病理變化，并產(chǎn)生功能障礙的一類疾病稱分子病。inborn error metabolism：先天性代謝差錯病。,3,Sorts,①hemoglobinopathy；②abnormal plasma protein；③abnormal enzy

2、me;④immunodeficiency;⑤receptor disease;⑥membrane protein disease。,4,第一節(jié) Hemoglobinopathy,5,Hemoglobinopathy血紅蛋白病,指由于hemoglobin(Hb)合成異常而引起的疾病。分為：1. Abnormal hemoglobin :珠蛋白基因異常而導致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能異常。2. thalassemia：又稱珠蛋白生成障

3、礙性貧血，珠蛋白基因缺失或缺陷導致珠蛋白肽鏈合成速率降低。種類多，攜帶者多（1億）,6,一、血紅蛋白,珠蛋白,,血紅蛋白,,7,(1)類α珠蛋白基因簇：,,,,,,,,,,ζ Ψζ Ψα1 α2 α1,胚胎期 胎兒和成人期,位于16p13.33~16p13.11，α1和α2編碼2條α珠蛋白鏈，ζ基因編碼ζ珠蛋白鏈(僅胚胎期)，Ψ為假基因(pseudogene)，不編碼蛋白。

4、Ψ: psi, 23; ζ: zeta, 6; ε: epsilon, 5; δ: sigma, 18;,8,(2)類β珠蛋白基因簇：,,,,,,,,,ε Gγ Aγ Ψβ1 δ β,胚胎期 胎兒期 成人期,位于11p15.5只有1個β珠蛋白基因(β)。除Ψβ1外，分別編碼ε珠蛋白鏈、γ珠蛋白鏈，δ珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈。,9,(3)類α與β珠蛋白基因簇：,,,,,,,,,,ζ

5、 Ψζ Ψα1 α2 α1,胚胎期 胎兒和成人期,,,,,,,,,ε Gγ Aγ Ψβ1 δ β,胚胎期 胎兒期 成人期,,,10,人體發(fā)育過程中血紅蛋白的演變,胚胎期 出生 出生后,,,,,,,,,,ε,δ,β,γ,ζ,α,11,二.血紅蛋白變異,,12,（一）血紅蛋白變異體,,13,(1)

6、單個堿基置換：,β6的GAGDNA突變?yōu)镚TGDNA，使GAGmRNA(谷)變成GUGmRNA(纈)，形成HbS(鐮狀細胞貧血病)；β145由UAU(酪) →UAA(終止密碼)無義突變形成Hb Mckees-Rock病。,14,(2)終止密碼突變：,如α142由UAA(終止密碼) →CAA(谷氨酰胺)突變形成Hb Constant Spring病。,15,(3)移碼突變：,如α139的AAA或AAG缺失一個A或G,便使α147上出現(xiàn)新

7、的終止密碼(UAG)，造成α鏈增加了5個氨基酸，可形成Hb Wayne病。,16,(4)整碼突變：,如α116插入3個與α117~α119相同的密碼子(苯丙-蘇-脯)，肽鏈上出現(xiàn)重復順序，可形成Hb Grady?。沪?1~β95缺失5個密碼子，將導致Hb Gum Hiu病。,17,(5)融合基因(fusion gene)：,如Hb Lepore和Hb anti-Lepore病。2條β鏈錯誤聯(lián)會交換形成融合基因一條鏈缺失δ和β基因而

8、被δβ融合基因替代(Hb Lepore)；另一條鏈在δ和β基因之間多出δβ融合基因(Hb anti-Lepore)。,18,,,(5)融合基因(fusion gene)：,,,,,,,,,δ,δ,β,β,,,,,,,,δ,δ β,β,,,,,,β δ,,19,（二）異常血紅蛋白病,,20,1. Sickle Cell anemia，HbS,,21,(1)HbS臨床表現(xiàn)：,阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚或壞死，產(chǎn)生痛性危象(腹痛、關(guān)節(jié)痛等

9、)，可導致肝、腎、神經(jīng)等不同器官的病變。同時，鐮變紅細胞的細胞膜易受損破裂，可導致進行性溶血性貧血?；颊叨嘣诔赡昵八劳?。,22,(2)HbS發(fā)病機理：,β6親水谷氨酸為疏水的纈氨酸替代，使溶解度低高的血紅蛋白變成溶解度低的HbS，其外部出現(xiàn)一疏水區(qū)，在脫氧下形成棒狀，導致紅細胞鐮變(扭曲成鐮刀狀)而不能通過微循環(huán)；使血液粘滯性增加。,23,(3)HbS的基因型與表現(xiàn)型：,①純合子HbS/HbS，無正常的HbA，病情嚴重，為HbS癥；②

10、雜合子HbS/HbA，一般無癥狀，高海拔(3000m)或極度缺氧下才具有鐮狀細胞特征；具有雜合子優(yōu)勢(heterozygote advantage)，高度抗瘧。,24,2、Hb C?。ˋR）,,25,3、Hb M病,遺傳性高鐵血紅蛋白血癥（AD）：繼發(fā)性紅細胞增多紫紺,26,4、Hb Bristol,不穩(wěn)定血紅蛋白病?。ˋD）：Heinz小體溶血性貧血,27,三、珠蛋白生成障礙性貧血,又稱地中海貧血(thalassemia)由于

11、珠蛋白基因缺失或突變，導致某種珠蛋白鏈的合成速率降低或完全抑制，造成α鏈和非α鏈合成不均衡，引起溶血性貧血。分α地貧和β地貧,28,（一）α地貧常見疾?。ˋD）,,29,1. α基因突變類型,①αA單倍型： 2個α基因正常②α0單倍型：2個α基因異常③α+單倍型： 1個α基因異常如αT,30,2. α地貧的基因型 ：,①純合子：由兩個同種單倍型構(gòu)成α0地貧純合子為α0／α0 (－－／－－)α +地貧純合子為α+／α +(α－

12、／α－)。②雜合子：由正常單倍型αA與異常單倍型構(gòu)成α0地貧雜合子為αA ／ α0 (αα／－－)，α+地貧雜合子為αA ／ α+(αα／α－)。 ③雙重雜合子：由兩種異常單倍型構(gòu)成，α0與α+地貧的雙重雜合子為α0/α+(α－/－－),31,3. α地貧常見疾?。ˋD）,Bart’s胎兒水腫綜合征:－－/－－，無α鏈,為γ4 ，胎兒缺氧水腫死。Hb H病 ：α－/－－，α鏈極少，多余β鏈累積形成β4 ，中度~重度貧血。

13、輕型(標準型) α地貧：αα／- - ，α鏈少，間或輕度貧血。靜止型α地貧 : αα／α－，基本正常，無貧血癥狀,32,（二） β地貧常見疾病(AR),β基因突變類型：βA單倍型：正常的β基因；β0單倍型， β鏈合成完全被抑制β+單倍型； β鏈合成部分被抑制其他單倍型：δβ、βδ和γδβ等融合基因而出現(xiàn)δβ+、δβ0等單倍型。,33,（二） β地貧常見疾病(AR),,34,（二） β地貧常見疾病(AR),1、重型β地貧（β

14、０地貧）：β鏈合成被完全或大部分抑制，γ、δ鏈合成多，β鏈無或很少α2γ2和α2δ2鏈多過剩α鏈包含體,地中海貧血面容，溶血性貧血.2、輕型β地貧（β＋地貧）：為βA雜合子，β鏈合成被部分抑制，β鏈較少，輕度不明顯貧血。,35,第二節(jié) 血漿蛋白病,血友病A、B、C,36,一、Hemophilia：,是一組由凝血因子遺傳性缺陷(凝血因子缺乏)所致凝血過程障礙的疾病，凝血因子共12種。血友病分A型(甲型)、B型(乙型)和C型(丙型

15、)，另有一種與凝血因子缺陷有關(guān)的血管性假血友病(凝血因子Ⅷ中的vWF因子缺乏)。,37,（一） Hemophilia A,臨床表現(xiàn)是反復自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止，病情與凝血因子Ⅷ活性相關(guān)。Ⅷ（抗血友病球蛋白,AHG)遺傳性缺乏所致，又稱“皇室癥”或“皇家病”。AHG是Ⅷ的3種成分(AHG、Ag和vWF)中的凝血蛋白。呈XR；基因定位Xq28。有150多種突變，多散發(fā)病例。,38,（二） Hemophilia B,Ⅸ（血漿凝血活酶

16、成分，PTC)遺傳性缺乏所致，又稱Chrismas病。臨床表現(xiàn)同甲型血友病但發(fā)病率小。XR。PTC基因(Xq27)的變異廣泛(570種)。,39,第三節(jié) 酶蛋白病,遺傳性酶病:由基因突變引起酶活性異常而導致代謝紊亂的機體功能障礙性疾病，又稱先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism)。酶活性異常包括酶活性的降低和增高。遺傳性酶病都有自己的受累酶(遺傳基礎(chǔ)異常的酶)，一般就是缺陷酶。,40,一、氨基

17、酸代謝缺陷：,phenylketonuria (PKU)albinism Alcaptonuria,41,（一） Phenylketonuria (PKU),尿液和汗液(毛發(fā)、皮膚和尿)有特殊氣味，毛發(fā)、膚色和虹膜較淺，大腦發(fā)育不良,42,1．苯丙酮尿癥的致病機理,肝臟缺乏苯丙氨酸羥化酶（PAH）,43,1．致病機理,PAH苯丙氨酸 酪氨酸→黑色素 苯丙酮酸→苯酮(苯乳酸、苯乙酸),,,尿臭,白化現(xiàn)象,,影響大腦

18、發(fā)育,,,PAH：苯丙氨酸羥化酶,,44,2 . 患者：,苯丙氨酸在血清中積累。結(jié)果：①走旁路形成苯丙酮酸，分解為苯酮(苯乳酸和苯乙酸)。形成尿臭。②過量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶，影響去甲腎上腺素和腎上腺素合成導致黑色素合成減少，出現(xiàn)白化現(xiàn)象。③苯丙氨酸和旁路代謝產(chǎn)物等累積產(chǎn)物抑制L-谷氨酸脫羧酶和5-羥色胺脫羧酶活性，影響γ氨基丁酸和5-羥色胺生成，影響大腦發(fā)育。,45,3. 遺傳基礎(chǔ),受累酶基因：PAH基因(12q24)

19、，近200多種突變，大多為單堿基替換。遺傳方式：AR，發(fā)病率約1/16500。早期飲食療法。,46,（二）Albinism,47,1、臨床表現(xiàn),全身皮膚、頭發(fā)、眼缺乏黑色素而皮膚白皙、頭發(fā)淡黃、眼灰藍羞明、眼球可有震顫，暴露的皮膚易患皮膚癌。,48,2、致病機理,TYR苯丙氨酸→酪氨酸→黑色素酪氨酸酶(TYR) 缺乏使途徑中酪氨酸→黑色素障礙，直接阻斷了黑色素的產(chǎn)生。,,,49,3、遺傳基礎(chǔ),具遺傳異質(zhì)性。受累酶基因：典型患者

20、是TYR基因(1lql4-q21）陰性型；TYR陽性型TYR基因正常，而P基因突變。遺傳方式：AR，發(fā)病率約1/10,000。,50,二、糖類代謝缺陷,,51,（一）半乳糖血癥,半乳糖血癥(galactosemia)有多種亞型(半乳糖血癥Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等)，由不同的受累酶缺乏所致，其中半乳糖血癥Ⅰ型為典型的半乳糖血癥。,52,1．致病機理,乳糖代謝：乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解產(chǎn)生葡萄糖和半乳糖，半乳糖再通過一系列酶促反應(yīng)形成葡萄糖而被組織利用

21、： 乳糖→半乳糖→半乳糖-1-磷酸+ 2-磷酸尿 苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,,有毒,GALT,GALK,,53,(1)半乳糖血癥Ⅰ型：,缺乏半乳糖-l-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GALT)催化有毒的半乳糖-1-磷酸與2-磷酸尿苷葡萄糖結(jié)合形成2-磷酸尿苷半乳糖。,54,結(jié)果：,中間代謝產(chǎn)物半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎內(nèi)累積，可引起肝功能損害甚至肝硬化、智力障礙；2-磷酸尿苷半乳糖產(chǎn)量少，使中樞神經(jīng)中腦苷酯少

22、，智力發(fā)育障礙；半乳糖在晶體累積,轉(zhuǎn)為有毒的半乳糖醇，使晶體變性渾濁成白內(nèi)障；在血中積聚，葡萄糖釋出減少而致低血糖癥。,55,(2)半乳糖血癥Ⅱ型：,缺乏半乳糖激酶(GALK)催化半乳糖形成半乳糖-1-磷酸。主要導致過量半乳糖積聚。,56,(3)半乳糖血癥Ⅲ型：,缺乏2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶催化2-磷酸尿苷半乳糖與2-磷酸尿苷葡萄糖之間相互轉(zhuǎn)化。導致途徑中2-磷酸尿苷葡萄糖與2-磷酸尿苷半乳糖含量異常。,57,2．遺傳基礎(chǔ)（

23、AR）：,①半乳糖血癥Ⅰ型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因(GALT，9q13)。 ②半乳糖血癥Ⅱ型：半乳糖激酶基因(GALK，17q21-22)。 ③半乳糖血癥Ⅲ型：2-磷酸尿苷半乳糖-4-表異構(gòu)酶基因(1p36-p35)。,58,3．臨床表現(xiàn),,59,(1)半乳糖血癥Ⅰ型：,致病基因純合子(Duarte型除外)的新生兒對乳劑(母乳或牛奶等)有嘔吐、拒食和腹瀉等不良反應(yīng)，周齡后出現(xiàn)黃疽、肝腫大、腹水等肝損害癥狀和體重不增

24、、營養(yǎng)不良及白內(nèi)障，幾月后可見智力發(fā)育障礙、生長發(fā)育障礙、血糖低下，終因肝功能衰竭或感染而死亡。癥狀輕者也有肝硬化和白內(nèi)障。,60,(2)半乳糖血癥Ⅱ型：,臨床表現(xiàn)變化不一，但常見白內(nèi)障，尿內(nèi)有半乳糖和半乳糖醇，肝、智力、血糖等癥狀有或無，總體病情較Ⅰ型輕。,61,(3)半乳糖血癥Ⅲ型：,臨床表現(xiàn)變化不一，可無癥狀或類似Ⅰ型。,62,（二）G6PD缺乏癥(蠶豆病),葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Xq28)，不完全XD或XR見藥物遺傳學,63

25、,（三）糖原貯積癥(GSD)-1，,葡萄糖-6-磷酸酶(17) ,AR,64,（四）粘多糖貯積癥(MPS),MPS IH Herler綜合征：α-艾杜糖苷酸酶4p16ARMFSⅡ-A Hunter綜合征艾杜糖醛酸硫酸酪酶Xq28XR,65,三、脂類代謝病,多為神經(jīng)鞘脂類代謝缺陷.脂類在腦、血管內(nèi)累積導致系統(tǒng)混亂,66,1、黑蒙性白癡(Tay-Sachs),β -N-乙酰氨基己糖苷酶15q23-q24AR,67,四