遺傳性鑲邊空泡肌病的臨床、病理及基因特征研究.pdf

1、背景與目的：鑲邊空泡肌病是一組臨床和遺傳異質(zhì)性的疾病，以病理出現(xiàn)鑲邊空泡為特征。遺傳性鑲邊空泡肌病包括十幾種類型，由于其分類復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣及致病基因不一，臨床診斷較為困難，各類型之間更是難以鑒別。因此，擬通過(guò)臨床資料采集、肌肉病理及二代基因測(cè)序技術(shù)對(duì)遺傳性鑲邊空泡肌病進(jìn)行研究,以探討其臨床、病理和致病基因特點(diǎn)，為臨床系統(tǒng)認(rèn)識(shí)和診治本病提供充分依據(jù)。
　　材料與方法：
　　1.納入本研究的患者共31例，包括16例致病基因明

2、確的遺傳性鑲邊空泡肌病患者和15例未明確致病基因的遺傳性鑲邊空泡家系患者。
　　2.歸納分析患者的臨床及病理資料。
　　3.采用肌肉酶組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)及電鏡技術(shù)觀察骨骼肌病理并分析其特點(diǎn)。
　　4.采用二代測(cè)序基因芯片技術(shù)進(jìn)行致病基因檢測(cè)，分析致病基因及突變位點(diǎn)與表型的關(guān)系。
　　5.采用全外顯子測(cè)序技術(shù)對(duì)2個(gè)未明確致病基因的遺傳性鑲邊空泡肌病家系進(jìn)行篩查，結(jié)合生物信息學(xué)分析技術(shù)，尋找可能的致病基因。

3、>　　結(jié)果：
　　第一部分：
　　1.遺傳性鑲邊空泡肌病患者數(shù)量約占肌肉活檢總數(shù)的2.4％（16/663）。
　　2.按基因分類，納入的遺傳性鑲邊空泡肌病共有6種：GNE肌病、OPDM、MFM、RBM、XMPMA和LGMD1E。
　　3. GNE肌病患者6例，多在成年期發(fā)病，肢體遠(yuǎn)端受累為主，僅1例以近端肢體受累為主。OPDM患者4例，30-40歲發(fā)病，以眼外肌、球部肌肉及遠(yuǎn)端肢體無(wú)力為主。MFM患者2例，34-

4、52歲發(fā)病，四肢無(wú)力，下肢重于上肢，近端重于遠(yuǎn)端。RBM患者2例，為一家系，在成人期發(fā)病，呈不對(duì)稱性肌無(wú)力。XMPMA患者1例，呈部分肌肉肥大及姿勢(shì)性肌萎縮、脊柱強(qiáng)直、翼狀肩胛等。LGMD1E患者1例，表現(xiàn)為雙下肢近端無(wú)力，病情發(fā)展非常緩慢。所有患者血清CK為正常至輕度升高，肌電圖均提示為肌源性損害。
　　4.肌肉病理均可見(jiàn)鑲邊空泡肌纖維，其中，GNE肌病中鑲邊空泡肌纖維所占比例最高，部分伴肌源性群組化；OPDM中鑲邊空泡肌纖維所

5、占比例較低；MFM有少量胞漿包涵體肌纖維，免疫組化提示desmin蛋白異常聚集；RBM有大量還原體及鑲邊空泡，伴肌源性群組化；XMPMA也出現(xiàn)還原體及鑲邊空泡肌纖維；LGMD1E有少量鑲邊空泡肌纖維，無(wú)其他特異性改變。
　　5. GNE肌病有6種GNE基因突變，其中包括已知突變：c.736G>A（p.R246Q）， c.1892C>T（ A631V）， c.527A>T（ p.D176V），以及未知突變：c.556T>C（p.Y1

6、81H），c.1711_1712del（p.571_571del），c.1634-1G>C（splicing）；OPDM排除了PABPN1第1號(hào)外顯子（GCN）n拷貝數(shù)異常；MFM有1個(gè)DES基因已知突變：c.1109T>C（L370P）和1個(gè) LDB3基因新發(fā)突變：c.480G>C（p.M160I）；RBM為FHL1基因已知突變：c.448T>C（p.C160R）；XMPMA有2個(gè)FHL1基因新發(fā)突變：c.787G>A（p.D263N

7、）和c.814T>C（p.S272P）；LGMD1E為1個(gè)DNAJB6基因新發(fā)突變:c.279C>G（p.F93L）。
　　第二部分
　　1.家系1呈常染色體顯性遺傳，累及3代11人發(fā)病，臨床表現(xiàn)包括構(gòu)音障礙、吞咽困難、眼外肌麻痹、肢體無(wú)力、智能減退、耳聾及視力減退，表現(xiàn)出不完全顯性、臨床早顯性及異質(zhì)性。全外顯子測(cè)序分析提示 ANKRD32和C19orf26為可能的致病基因。
　　2.家系2呈常染色體顯性或常染色體隱性

8、遺傳，累及2代4人發(fā)病，30-40歲發(fā)病，病情進(jìn)展緩慢，肌無(wú)力分布類似于肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良，下肢重于上肢。肌酶正常或輕度升高，肌電圖為肌源性改變，病理僅見(jiàn)少量鑲邊空泡肌纖維。全外顯子測(cè)序分析提示THAP7和PABPC1可能為致病基因，但需進(jìn)一步驗(yàn)證。
　　結(jié)論：
　　1.遺傳性鑲邊空泡肌病是一組比較復(fù)雜的臨床和遺傳異質(zhì)性的肌肉疾病。
　　2.發(fā)現(xiàn)3個(gè)GNE基因新發(fā)突變，1個(gè)LDB3基因新發(fā)突變，2個(gè)FHL1基因新發(fā)突變和