ifi診斷與治療的理解

1、侵襲性真菌病（IFD）診斷與治療,,,,內容,感染與免疫免疫低下人群IFD診斷IFD臨床流行病學IFD治療,感染與免疫,感染--疾病,免疫功能低下人群感染與中毒癥狀,IFD與發(fā)熱,我們統(tǒng)計69例急性白血病化療期間確診、臨床診斷和擬診肺部IAD患者。19例無發(fā)熱，僅5例病人表現(xiàn)輕微寒戰(zhàn)。6例患者無任何不適，常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)肺部異常。59例allo-HSCT后IFD原發(fā)感染或再激活患者，6例念珠菌敗血癥均有高熱，53例曲霉菌中有18例無

2、發(fā)熱,內容,感染與免疫免疫低下人群IFD診斷IFD臨床流行病學IFD治療,IFD診斷的四個組成部分,組織病理學仍是診斷的“金標準”,IFD診斷的四個級別,侵襲性真菌病(IFD)診斷分層標準,血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修訂)，2013,宿主因素,血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修訂)，2013,臨床標準,血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修

3、訂)，2013,微生物標準,直接檢查(細胞學、直接鏡檢或培養(yǎng))在痰、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷取物、竇吸取物中發(fā)現(xiàn)至少以下一項提示霉菌感染發(fā)現(xiàn)真菌成分顯示為霉菌培養(yǎng)提示霉菌痰或支氣管肺泡灌洗液經培養(yǎng)新型隱球菌陽性或經直接鏡檢／細胞學檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌間接檢查(檢測抗原或細胞壁成分)曲霉菌血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液檢測半乳甘露聚糖抗原陽性侵襲性真菌病(隱球菌病、接合菌病除外)血清1，3-B．D一葡聚糖檢測陽性隱球

4、菌莢膜多糖抗原陽性,血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修訂)，2013,目標 證據遠落后實踐,現(xiàn)在,將來,air crescent sign,halo sign,nodules,肺部曲霉菌典型的CT特征,cavity,cavity,air crescent,halo,2002,2007,sphenoid,Imaging in Hepatosplenic Candidiasis,A, coronal PET

5、; B, coronal noncontrast CT; C, coronal PET/CT fusion; D, transaxial contrast CT.,Etiology for invasive fungal infection diagnosis,Culture-based methodsAlmost never diagnostic for invasive Aspergillus

6、infectionsHelpful only with Candida, but even then 10% false negativeNon-culture based methods G , GM, PCR Still high false，negative rate,Diagnostic tools are available,真菌感染的非培養(yǎng)診斷方法,種特異性,屬特異性,真菌通用,G試驗的評價,診斷念珠菌感染敏感性：8

7、4.4-100%特異性：88%診斷曲霉菌感染敏感性：100%假陽性: 紗布，某些血液透析的濾過器等,GM-test 曲霉感染檢測的影響因素,半乳甘露聚糖在血中存在時間短，建議：高危人群每周至少檢測2次，動態(tài)觀察結合影象學、培養(yǎng)結果綜合分析診斷,哌拉西林/他唑巴坦與其它細菌或真菌成分有交叉反應 腸道中定植的曲霉釋放GM進入血液循環(huán) 多種含有谷物的食物中存在GM抗原，通過受損的腸黏膜進入血液循環(huán)導致抗原血癥，化療并且出現(xiàn)

8、嚴重黏膜炎的更易發(fā)生這種吸收,假陰性,假陽性,標準化和規(guī)范化產物檢測敏感性特異性標本全血血清活檢組織BALCSF,PCR檢測DNA,,HRCT、PCR及GM試驗對IA診斷的敏感性及特異性比較,CID 2007;45:e101-4,Histopathology,,?Puzzle diagnosis“,,,Culture,MicroscopicExamination,,Serology tests,Clinical f

9、eatures,,CT,內容,感染與免疫免疫低下人群IFD診斷IFD臨床流行病學與診斷IFD治療,嗨 Bud!,嗨 pal!,主要的參與者,機會感染,IFD-宿主因素,機會性疾病免疫低下人群原發(fā)病與病原菌,感染途徑,Epidemiology of invasive fungal infections in the intensive care unit,Infection. 2013 June; 41(3): 645–653.

10、,Risk factors associated with systemic candidiasis,Ann Med Health Sci Res. 2013 Apr-Jun; 3(2): 238–244.,Results of autopsy after fluconazole prophylaxis for hematological malignancies,Kami et al. Brit J Haematol 2002; 11

11、7:40-6,血液系統(tǒng)惡性腫瘤,EORTC 1996,中性粒細胞減少時的念珠菌血癥 - 潛在疾病的影響,實體腫瘤,惡性血液病患者IFD的主要致病菌,Jutta Auberger,et al.Int J Hematol (2008) 88:508-515,侵襲性曲霉菌病的常見感染部位,臨床流行病學IFD診斷的啟示,內容,感染與免疫免疫低下人群IFD診斷IFD臨床流行病學IFD治療,,,,,,IFI的分級治療策略（2009）,搶先治

12、療(Probable)具有實驗室證據（抗原/DNA/CT等）而無臨床疾病的證據?,預防性治療高危人群,經驗性治療(Possible)持續(xù)的粒細胞缺乏伴有發(fā)熱應用廣譜抗生素無效,,目標治療(Proven)具有感染和臨床疾病的證據,,,,,,IFD的分級治療策略（2013）,診斷驅動治療具有微生物學標志（G/GM/PCR）及影像學標志而未達到臨床診斷標準,預防性治療高危人群,經驗性治療(Possible)持續(xù)的粒細胞缺乏

13、伴有發(fā)熱應用廣譜抗生素無效,,目標治療(Proven)達到臨床診斷和確診標準,,侵襲性真菌病的診斷分層標準和臨床抗真菌治療策略,,預防分級,N. Stute, T. Zabelina, N. Fehse,et al., Caspofungin as secondary prophylaxis or therapy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation

14、 with a prior or ongoing history of systemic or invasive fungal infections. Cellular Therapy and Transplantation (CTT), Vol. 1, No. 2, 28 November 2008,預防分級,具有發(fā)生IFD高危因素的患者中，在出現(xiàn)感染癥狀前預先應用抗真菌藥物以預防真菌感染的發(fā)生接受異基因造血干細胞移植的患者急性白

15、血病初次誘導或挽救化療的患者預計中性粒細胞減少持續(xù)大于1周(如骨髓增生異常綜合征)的患者伴有嚴重中性粒細胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治療及造血干細胞移植的重癥再生障礙性貧血(再障)患者,對既往有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在真菌感染達到完全或部分緩解后再接受化療或造血干細胞移植并會導致長期中性粒細胞缺乏或重度免疫抑制時，給予能夠覆蓋既往感染真菌的廣譜抗真菌藥物以預防真菌感染的復發(fā)或新發(fā)IFD再次預防的療程應涵蓋患者中性粒

16、細胞缺乏期、移植后至少3個月或至停用免疫抑制劑。再次預防推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效的藥物,初級預防(primary antifungal prophylaxis）,再次預防(secondary antifungal prophylaxis),血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第四次修訂)，2013,,預防治療-針對IFD高危人群,造血干細胞移植受者強化化療后伴中性粒細胞減少患者實體器官移植受者

17、(肺移植)危重患者(ICU)入住新生兒病房的早產兒接受皮質類固醇慢性治療的患者艾滋病患者,Paolo Grossi. Prevention of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients: Universal or Targeted Prophylaxis? Presented at TIMM-4,18 - 21 October 2009,At

18、hens, Greece,早期治療,早期治療包括經驗性治療和診斷驅動治療早期治療十分重要，是降低IFD死亡率的關鍵因素抗真菌藥物無效在誘導程度上與有藥晚有關？,134例念珠菌血癥,起始抗真菌治療與念珠菌血癥預后的關系,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645,Lancet 355;423,2000.CID 1996,23; 608;Eur J Clin Mic

19、ro Inf Dis 1999,18:42.Lancet 2000,35:423,,早期經驗性治療顯著降低曲霉病死亡率,2009 NCCN 指南,,,,不明原因發(fā)熱,持續(xù)4天以上經驗性抗細菌治療無效的發(fā)熱患者，應考慮加用具有抗霉菌活性的抗真菌藥物,對于具有IFD危險因素的患者在出現(xiàn)廣譜抗生素治療4-7天無效的持續(xù)不明原因的粒缺發(fā)熱或起初抗細菌有效但3-7天后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予抗真菌治療經驗治療以發(fā)熱為起始點，不需要具備任何微生物

20、學或影像學證據,經驗性治療策略,72h應用是否更好,經驗向目標治療轉化,尋找證據定期療效評估無證據者以非特異性表現(xiàn)做為終止治療指針,Antifungal Therapy:The Last 50 Years,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,# of d

21、rugs,Year,,2006,Timeline of systemic antifungal drugs,Mayo Clin Proc. 2011 August; 86(8): 805–817,Sites of action and mechanisms of systemic antifungal agents,Mayo Clin Proc. 2011 August; 86(8): 805–817,Spectrum of actio

22、n of systemic antifungal agents,AMB = amphotericin; ANID = anidulafungin; CAS = caspofungin; 5-FC = flucytosine; FLU = fluconazole; ITRA = itraconazole; MICA = micafungin; POSA = posaconazole; VORI = voriconazole.,Common

23、 toxicities of antifungal agents,CNS = central nervous system; 5-FC = flucytosine; GI = gastrointestinal; IV = intravenous; QTc = corrected QT interval.,常見抗真菌藥的藥理學比較,侵襲性真菌感染結局的決定性基本要素,,,適當治愈早期,不適當 惡化 典型感染