ifi診斷及治療

1、侵襲性真菌病診斷及其經(jīng)驗(yàn)性治療,,內(nèi)容,真菌分類概述診斷要點(diǎn)：真菌診斷困難，容易漏診。治療原則,病因分類 按生長(zhǎng)形態(tài)分五組,內(nèi)容,真菌分類概述診斷要點(diǎn)治療原則,IFI導(dǎo)致的死亡率不斷攀升,McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA.et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1

2、997. Clin Infect Dis. 2001 Sep 1;33(5):641-7,德國(guó)一項(xiàng)回顧了1978年至1992年 11000例尸檢結(jié)果的研究顯示， IA感染增加了17-60%,因IA導(dǎo)致的死亡率增長(zhǎng)了近4倍， 其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，達(dá)87-90%,曲霉已成為最重要的致病真菌,中國(guó)醫(yī)院內(nèi)SFI發(fā)病率在近20年也日趨增高,Kullberg BJ, Oude Lashof AM. Ep

3、idemiology of opportunistic invasive mycoses. Eur J Med Res. 2002 May 31;7(5):183-91劉正印,盛瑞媛,李旭麗等. 院內(nèi)真菌感染149例分析. 中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月第83卷第5期399-402,IA發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì),Martino R, Subirà M. Invasive fungal infections in hematology:

4、new trends. Ann Hematol. 2002 May;81(5):233-43,HSCT和SOT為IA高發(fā)人群,Pappas P., et al. ICAAC 2007,傳統(tǒng)診斷率低下易導(dǎo)致IFI漏診,Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignan

5、cies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91:1068-1075.Chamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center:

6、 an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) Haematologica. 2006;91;986-989.,內(nèi)容,真菌分類概述診斷要點(diǎn)治療原則,現(xiàn)代診斷觀念倡導(dǎo)分級(jí)診斷,念珠菌血癥的高危因素,Tortorano AM, Biraghi E, Astolfi A, et al. European Confederation of Medical Mycology (

7、ECMM) prospective survey of candidaemia: report from one Italian region. J Hosp Infect. 2002;51(4):297-304,IA感染的主要危險(xiǎn)因素,Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis and

8、Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601,環(huán)境是IA危險(xiǎn)因素之一,Praz-Christinaz SM, Lazor-Blanchet C, Binet I,et al. Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation. Transpl

9、Infect Dis. 2007 Sep;9(3):175-81.,診斷構(gòu)成要素二,IFI感染無特征性臨床體征,,,臨床體征,肺部是IA的主要感染部位,Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study

10、Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60,肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床特征,Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 200

11、7; 67 (11): 567-1601,CT影像學(xué)檢查有助于IA的診斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,≥1個(gè)大結(jié)節(jié),暈輪征,實(shí)變,梗死形狀的結(jié)節(jié),空洞,空氣新月征,,組織病理學(xué)支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findin

12、gs in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9Caillot D, Couaillier JF, Bernard A.et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive

13、 pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):253-9,94%,61%,30%,27%,20%,10%,,Halo signD 0-5,Air-crescent signD 10 -20,Air-space co

14、nsolidationD 5-10,DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGECaillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,,曲菌病肺部病變影像學(xué)的動(dòng)態(tài)變化,暈輪征 - - - atypical - - - 新月征,,,,,,,,,,CAILLOT et al. JClinOncol 2001;19:253,Unequivocal ‘Halo

15、sign’ surrounding a nodule,,Herbrecht, Denning et al, NEJM 2002;347:408-15.,Small vessel angioinvasion,Halo,肝脾念珠菌病（公牛眼）,,,診斷構(gòu)成要素三,早期提示高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染,,,微生物學(xué),1,3-β- D葡聚糖試驗(yàn) （ G試驗(yàn)）,診斷的敏感性為63~100%;診斷的特異性為74~100%;缺陷在于容易假陽性，

16、且無法區(qū)分真菌的種類除了接合菌屬外所有真菌細(xì)胞壁中有1,3-β- D葡聚糖，而原核生物、病毒和人類細(xì)胞壁中無之。,GM明顯提高lA臨床診斷率,GM檢測(cè)可以明顯提高lA患者的臨床診斷率；GM陽性結(jié)果較痰培養(yǎng)曲霉菌陽性提前出現(xiàn)(10.0±4.1)天5)天]；比主要影像學(xué)證據(jù)提早出現(xiàn)(12.6±5.7)天[(6~22)天],姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)對(duì)侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價(jià)值.中華血液學(xué)雜

17、志2009年9月第30卷第9期592-595,GM可系統(tǒng)性評(píng)價(jià)抗真菌治療效果,姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)對(duì)侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價(jià)值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-595,診斷構(gòu)成要素四,在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù),,,組織病理學(xué),內(nèi)容,真菌分類概述診斷要點(diǎn)治療原則,改變?cè)\斷觀念成功診治IFI的核心環(huán)節(jié),、,侵襲性真菌感染診斷關(guān)鍵,治療,診斷,早期,,

18、,,,,,,侵襲性真菌感染治療策略,,預(yù)防用藥,經(jīng)驗(yàn)性治療,搶先治療,目標(biāo)性治療,,,,,高?；颊?擬 診,臨床診斷,確 診,感染過程,,,,臨床預(yù)防和治療侵襲真菌感染的實(shí)用策略,經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的定義,粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素治療4天以上無效或起初有效但3～5 d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。也可能是產(chǎn)生耐藥菌株。,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327–6

19、0,為何需要經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療？,真菌診斷技術(shù)的缺陷，使得許多感染確診過遲，或僅在尸檢中得以證實(shí),早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后,,12小時(shí)后平均死亡率為33.1%?,院內(nèi)死亡率(%),*自首次陽性血培養(yǎng)的采集血標(biāo)本后開始計(jì)。 ? P=0.169一項(xiàng)自2001年1月至2004年12月對(duì)157例念珠菌血癥感染患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，比較分析開始抗真菌治療的時(shí)間與患者死亡率之間的關(guān)系。,2.Morrell M et al. an

20、timicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645.,12小時(shí)*內(nèi)即開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11%超過12小時(shí)開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達(dá)33%,（一）侵襲性真菌感染的主要高危因素（1）,多部位念珠菌定植,長(zhǎng)時(shí)間激素治療,,,,多器官功能衰竭*,COPD,,血液惡性腫瘤患者,廣譜抗生素的使用,外科手術(shù),糖尿病,中心靜脈插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit C

21、are Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:205–16,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,,*包括肝，腎，心臟功能衰竭,,,,,嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,廣譜抗生素的使用,外科手術(shù),糖尿病,中心靜脈插管,,,,,,,,,嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏,免疫功能低下的患者

22、,移植患者,入住ICU,真菌感染的可能臨床表現(xiàn),Clinical Infectious Diseases 2004; 39:S38–43,隨著抗真菌治療藥物的廣泛應(yīng)用，深部真菌感染的菌種也有變遷：念珠菌的比例有所下降，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少;曲霉菌和隱球菌的比例大大升高;耐藥真菌的比例亦明顯升高,確定初始治療方案,經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物的初始選擇： 應(yīng)該了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作為化療的真菌預(yù)防性治療

23、（產(chǎn)生耐藥性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機(jī)會(huì)增多），該情況對(duì)首次經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療選擇甚為重要；原則：兼顧酵母樣菌和霉菌 ！,Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.,Antifungal Therapy:The Last 50 Years,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,1

24、6,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,# of drugs,Year,,2006,兩性霉素B 及其含脂制劑,兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，廣譜，療效肯定(幾乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制劑毒性降低，價(jià)格昂貴。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌和組織胞漿菌感染;靜脈給藥每天0. 5~1 mg∕kg，開始以1~5 mg/d小劑量給藥，每

25、日或隔日增加5 mg，注意滴注時(shí)間不短于6小時(shí)和避光。含脂制劑的推薦劑量為3~5 mg/kg，也主張小劑量開始逐漸增加。,氟康唑(fluconazole ),三唑類抗真菌藥，抗菌譜窄，對(duì)曲霉菌無效,對(duì)酵母和雙相真菌好,其中對(duì)白念株菌和新生隱球菌效最佳，但對(duì)非白念珠菌耐藥率升高,如對(duì)克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低,可穿透血腦屏障,可透入眼球。臨床上主要用于預(yù)防和治療白色念珠菌感染,對(duì)隱球菌也有效。治療侵襲性念珠菌感染的常用劑量

26、為第1天800 mg,隨后每天400 mg;治療隱球菌的劑量為每日800~1200 mg。,伊曲康唑( itraconazole),三唑類抗真菌藥，抗菌譜廣，對(duì)曲霉有效,但對(duì)毛霉菌無效。耐受性好,其口服溶液制劑生物利用度高。比口服膠囊效果好。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌感染。推薦劑量為第1、2天200 mg∕次，2次/天，靜脈滴注;第3~14天200 mg靜滴，1次/天，滴注時(shí)間不少于1小時(shí)，其后口服溶液200 mg

27、,2次/天。,伏立康唑( voriconazole ),第二代三唑類抗真菌藥,口服生物利用度可達(dá)90%,經(jīng)肝臟代謝,不能經(jīng)透析清除。體內(nèi)分布廣,組織中濃度>血漿濃度，在腦組織中也可達(dá)有效濃度。臨床上可用于治療侵襲性曲霉菌病、念珠菌病(包括氟康唑耐藥菌株引起的感染)、鐮刀霉引起的感染。推薦用法：第一個(gè)24小時(shí)給負(fù)荷量，靜滴注，每日2次，每次6 mg/kg；口服每日2次，體重>40 kg者400mg/次，40 kg者200

28、mg/次，<40 kg者100 mg/次。,卡泊芬凈(caspofungin),棘球白素類抗真菌，對(duì)白念珠菌(包括Flu-R )、熱帶、克柔、光滑作用強(qiáng);對(duì)曲菌屬、肺孢子菌具有抑菌作用;對(duì)隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效（毛霉菌）。與其他抗真菌藥無交叉耐藥。臨床上用于侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥和侵襲性曲霉菌病。首日負(fù)荷劑量為70 mg,第2天標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量50mg∕次，每日1次，緩慢靜滴1小時(shí)，不需要前驅(qū)給藥，在許多病例中均不需

29、調(diào)整劑量(如腎功能不全和老年人)。,小 結(jié),真菌感染的高危因素；暈輪征、公牛眼征、不明原因出血量增加以及正規(guī)抗細(xì)菌感染治療4－5天無效或開始有效3－5天后體溫再度升高，等等；改變?cè)\斷觀念是成功診治IFI的核心環(huán)節(jié)；經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療是臨床控制真菌感染，　降低重癥患者死亡率的重要措施。,Thank You!,課堂補(bǔ)充,肺部X/CT顯示球形占位，可提示腫瘤、結(jié)核球、真菌球（診斷中常被忽略，應(yīng)該引起重視）。插管相關(guān)感染應(yīng)該先進(jìn)行拔管

30、后進(jìn)行用藥。5-FC不單獨(dú)用于真菌治療。鵝口瘡鵝口瘡是由白色念珠菌引起的口腔黏膜炎癥，又稱口腔念珠菌病，是嬰幼兒常見的口腔炎，尤其在新生兒期該病較為常見。白色念珠菌在健康人皮膚上、腸道、陰道寄生。多由于乳具消毒不嚴(yán)，乳母奶頭不潔或喂奶者手指污染所致；也可在出生時(shí)經(jīng)產(chǎn)道感染；或見于腹瀉、使用廣譜抗菌素、腎上腺皮質(zhì)激素的患兒?？谇粌蓚?cè)黏膜或舌頭上有時(shí)會(huì)出現(xiàn)狀似奶塊的白色片狀物，而且不易去除。,補(bǔ)充2,鵝口瘡又叫急性偽膜型念珠菌病，好發(fā)

31、于新生兒、小嬰兒，特別是長(zhǎng)期使用抗生素或激素的患者。鵝口瘡可發(fā)生于口腔的任何部位，以舌、頰、軟腭、口底等處多見。首先有粘膜充血、水腫，口內(nèi)有灼熱、干燥、刺激等癥狀。經(jīng)過1-2天，粘膜上出現(xiàn)散在白色斑點(diǎn)，狀如凝乳，呈半粘附性略微高起。隨后，小點(diǎn)逐漸融合擴(kuò)大，成為形狀不同的斑片。最后斑片又相互融合。經(jīng)過數(shù)日，白色斑塊的色澤，轉(zhuǎn)為微黃，日久則可變成黃褐。白色斑片與粘膜粘連，不易剝離，若強(qiáng)行撕脫，則暴露出血?jiǎng)?chuàng)面，但不久又被新生的斑片所覆蓋。患者